Гепарин-индуцированная тромбоцитопения
Гепарин-индуцированная тромбоцитопения | |
---|---|
![]() Схематическое изображение фактора 4 тромбоцита, связывание гепарина с которым приводит к иммунной реакции в виде ГИТ. | |
МКБ-10 | D69.5 |
МКБ-10-КМ | D69.5 |
МКБ-9 | 289.84 |
МКБ-9-КМ | 289.84[1] |
MedlinePlus | 000556 |
eMedicine | article/1357846 |
![]() |
Гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ) — форма тромбоцитопении, вызываемая применением гепарина, который широко используется в клинической практике с целью профилактики и лечения тромбозов.
История
Впервые случаи парадоксальных тромбозов при лечении гепарином описали в 1957 году сосудистые хирурги Вайзманн (Weismann) и Тобин (Tobin)[2][3]. В 1969 году Natelson сообщил о возникновении тромбоцитопении при этом явлении[4] (до этого времени уровень тромбоцитов в крови рутинно не определяли[2]). В 1973 году Д. Сильвер (Donald Silver) и соавторы удостоверили тромбоцитопению как основное звено ГИТ и предположили возможный иммунный характер[5].
В литературе описаны 2 типа ГИТ, различающиеся по своему патогенезу, клиническим проявлениям и принципам лечения. В общеврачебной практике термин ГИТ подразумевает ГИТ 2 типа.
Эпидемиология
Гепарин индуцированная тромбоцитопения — достаточно редкое осложнение и его частота зависит от молекулярной массы вводимого гепарина[6][7][8]. Вероятность её возникновения не более 5% от общего числа пациентов, получающих нефракционированный гепарин (НФГ)[9], в основном — больные, перенёсшие кардиохирургическую или ортопедическую операции[5][10][11]. Значительно реже ГИТ возникает при использовании низкомолекулярного гепарина (НМГ)[8][12][13].
Гепарин индуцированная тромбоцитопения 1 типа
При первом типе ГИТ происходит прямое (неиммунное) взаимодействие молекул НФГ с мембраной
Гепарин индуцированная тромбоцитопения 2 типа
Гепарин индуцированная тромбоцитопения 2 типа — редкая иммуноопосредованная реакция, возникающая в течение первых 4—15 суток от первого применения гепарина, характеризующаяся выработкой специфичных антител и проявляющаяся резким падением уровня Тр ниже 100 x 109/л и парадоксальными тромбозами[10][14][15].
Сравнительная характеристика ГИТ 1 и 2 типов.
Характеристика | ГИТ 1 тип | ГИТ 2 тип |
---|---|---|
Механизм | Неиммунный | Иммунный |
Количество Тр | ≥100 x 109/л / ≥50% от исходного уровня | ≤100 x 109/л / ≤50% от исходного уровня |
Манифестация | В течение первых 4 дней | В течение 5—14 дней |
Тромбозы | Редко | Часто |
Лечение | Отмена гепарина | Назначение альтернативных антикоагулянтов |
Патогенез
Ключевым звеном патогенеза является необъяснимый синтез специфических антител класса IgG (значительно реже IgA и IgM классов) к комплексу гепарин/тромбоцитарный фактор 4 (данный фактор выделяется из активированных гепарином α-гранул Тр). Появление в плазме IgG происходит в среднем на 4-10 сутки, что совпадает с началом клинических проявлений. Однако, среди пациентов с анамнезом применения НФГ в течение последних 100 дней сроки возникновения первых клинических признаков могут быть сокращены до 24 часов, по причине возможной циркуляции антител (медиана продолжительности 50-85 дней)[16][17]. Антитела к комплексу гепарин/тромбоцитарный фактор 4 присутствуют в крови практически всех пациентов с ГИТ 2 типа, однако, необходимо отметить факт присутствия антител (≈70 %) в крови пациентов, перенёсших подключение к аппарату искусственного кровообращения[18]. В дальнейшем происходит взаимодействие IgG, Фактор4-Тр, гепарина с образованием иммунного комплекса (ИК), способного к адсорбции на мембране Тр[19,20], происходит активация тромбоцитов (Fc фрагмент IgG связывается с Fc рецепторами Тр) с последующим разрушением и выделением в кровь вазоактивных (серотонин, гистамин, аденозин дифосфат), прокоагулянтных веществ, повышающих уровень тромбина. Кроме того ИК способны активировать/повредить клетки эндотелия в результате чего происходит образование тканевого тромбопластина, повышающего синтез тромбина и риск тромботических осложнений[18][19]
Основными факторами способствующими взаимодействию гепарина и тромбоцитарного фактора 4 являются заряд молекулы и её длина, поэтому вероятность подобной реакции существенно ниже при использовании низкомолекулярного гепарина (НМГ)[18].
Кроме того, риск возникновении ГИТ остаётся в течение нескольких недель после полной отмены гепарина[16][20].
Клиническая картина
Клинические признаки появляются на 5-14 день и ранее при наличии 100 дневного анамнеза инфузий НФГ, что соответствует срокам синтеза АТ в необходимом титре. Часто первым и весьма неожиданным проявлением ГИТ является тромбоз, ассоциированный с уменьшением количества Тр более чем на 50 % от исходного[9][21]. Однако, описаны отдельные случаи возникновения тромбоза при нормальном уровне Тр[28]. Таким образом нет чёткой корреляции между тромбозом и степенью падения Тр.
Несмотря на преимущественное поражение венозного русла (наиболее часто глубокие вены нижних конечностей, тромбоэмболиями, тромбозами церебрального синуса)
К редким осложнениям ГИТ относят:
- Гепарин индуцированные повреждения кожи: некроз кожи, особенно над жировыми отложениями, часто в области живота, также над конечностями и носом, проявляющийся эритемой, последующими пурпурой и геморрагией, аналогичные варфариновому поражению кожи. Возможное объяснение подобных проявлений — микротромботизация сосудистого русла[10][23].
- Острые системные реакции, проявляющиеся лихорадкой, холодовой тахикардией, тахипноэ, грудной болью, фатальным кардиоваскулярным коллапсом, наблюдающиеся на протяжении 5-30 минут после струйного введения гепарина у пациентов с циркулирующими ГИТ-антителами[24].
- Гепаринорезистентность — необходимость введения гепарина в повышенных дозах для достижения и поддержания адекватной гипокоагуляции. Патогенез предполагает нейтрализацию гепарина ТФ-4, высвобождающимся в избытке из активированных тромбоцитов или образование тромбоцитарных микрочастиц, обладающих прокоагулянтой активностью[20].
- Кровотечения крайне редки, вероятность которых напрямую зависит от количества Тр. Наиболее часто описывают кровоизлияния в надпочечники, внутричерепные и ретроперитонеальные[15][25].
Диагностика
Диагноз может быть поставлен на основании клинических проявлений использую бальную систему, данные лабораторных исследований могут учитываться только лишь как дополнительные, в виду низкой специфичности и частого физического отсутствия последних в лечебном учреждении, кроме того необходимо исключить все возможные другие причины клинических проявлений[22].
Бальная оценка вероятности ГИТ 2 типа
Признак | 2 балла | 1 балл | 0 баллов |
---|---|---|---|
Тромбоцитопения | Падение Тр более 50% или Тр≥20,000 | Падение Тр на 30-50% или Тр≥10,000 | Падение Тр менее 30% или Тр≤10,000 |
Время манифестации | 5-10 сутки или 1 первые сутки (с анамнезом инфузии гепарина за последние 30 дней) |
≥10 сутки или ≥1 дня (с анамнезом инфузии гепарина за последние 30 дней) |
≤4 дней без анамнеза инфузии гепарина |
Тромбоз или др. осложнения | Доказанный тромбоз, некроз кожи, или системная реакция после болюса гепарина |
Тромбоз | Отсутствие доказанного тромбоза |
Другие причины тромбоцитопении | Нет | Возможны | Есть |
6-8 высокий риск, 4-5 средний риск, менее 3 недостоверный риск
Лабораторная диагностика
- Тест высвобождения серотонина — «золотой стандарт» лабораторной диагностики ГИТ. Метод основывается на взаимодействии меченых С-14 серотонином Тр донора, гепарина и инактивированной от тромбина сыворотки пациента. При активации Тр происходит высвобождение С14серотонина, что интерпретируется как позитивная реакция. Несмотря на высокие чувствительность 80 % и специфичность >90 %, использование метода ограничено, ввиду необходимости использования радиоактивных реактивов[26][27][28].
- Тест агрегации Тр гепарином. Визуальный подсчёт агрегации Тр донора в присутствии сыворотки пациента с добавлением гепарина. Недорогой и быстрый метод, результат в течение 2-4 часов. Чувствительность 90 %, специфичность 30-50 % .
- Иммунологический тест для определения АТ к гепарину методом ИФА Elisa .Идентификация наличия ГИТ-антител высокая чувствительность и низкая специфичность ввиду неспецифичности АТ (высокая частота ложноположительных результатов), однако вероятность ГИТ при отрицательной реакции стремится к нулю[29][30].
- Проточная цитометрия — основывается на поиске косвенных признаков агрегации Тр, в частности P-селектина и аннексина V[31].
- PIFA антитела к гепарин-ТФ-4,чувствительность 95 %, специфичность около 80 %, время исполнения — несколько часов[32].
- Использование полимерных частиц, покрытых ТФ-4, при взаимодействии с сывороткой пациента происходит осаждение связанных молекул. На данный момент эта методика находится на стадии апробации[33][34].
Наличие АТ является необходимым, но не достаточным критерием постановки диагноза, напротив — отсутствие АТ является абсолютным признаком отсутствия ГИТ[10].
Дифференциальная диагностика
- Другие виды тромбоцитопений[35]. а. Послеоперационная гемоделюция. б. Избыточное потребление Тр (кровотечение, ДВС, малярия, сепсис, внутрисосудистые устройства). в. Псевдотромбоцитопения (EDTA опосредованная тромбоцитопения, GP IIb/IIIa тромбоцитопения). г. Повышенное разрушение Тр (токсическое воздействие, онкогематология, радиация). д. Недостаточное образование Тр. е. Секвестрация Тр (гипотермия, гиперспленизм).
- Антифосфолипидный синдром.
- Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура.
- Гиперспленизм.
- Сепсис.
- Тромболитическая терапия.
- ДВС-синдром.
Лечение
Несмотря на 50-летнюю историю заболевания и бурное развитие фармакологии, сегодня не существует общепризнанных рекомендаций по лечению ГИТ, основанных на многоцентровых исследований. Однако разработан алгоритм, позволяющий в той или иной мере проводить лечебные мероприятия с разной степенью эффективности.
Алгоритм действий при возможной или уже подтверждённой ГИТ
- Исключить любой источник гепарина в том числе НМГ, по причине возможной перекрёстной реакции («гепариновые заглушки» и прочие скрытые источники гепарина).
- Назначить альтернативные антикоагулянты.
- Тест на антитела к гепарин-ТФ-4 любым доступным методом.
- Избежать переливание тромбоцитарной массы по причине повышенного тромбообразования.
- Так как возможно развитие варфарин-ассоциированной гангрены конечности и/или некроза кожи, не следует назначать варфарин до восстановления числа тромбоцитов хотя бы до 150 000. Пациентам, уже получившим варфарин, — назначить витамин K 10 мг per os[36][37].
- Провести дуплексное сканирование вен нижних конечностей для исключения тромбоза глубоких вен[21].
Альтернативные антикоагулянты (АК)
Альтернативные антикоагулянты являются единственным радикальным методом лечения ГИТ 2 типа. Выбор препарата зависит от множества показателей, таких как наличие почечной или печёночной недостаточности, периода полураспада препарата, технического оснащения лаборатории и др. Однако необходимо учитывать факт отсутствия антидота к любому из препаратов АК. Сегодня на рынке представлены 2 группы АК: ингибиторы тромбина и прямые ингибиторы фактора Х.
![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/b/bd/Argatroban.svg/220px-Argatroban.svg.png)
Ингибиторы тромбина
1. Лепирудин (рефлюдан) — рекомбинантный гирудин, необратимо связывающий тромбин. Применяется при ГИТ с/без осложнений. Т ½ составляет 80 минут (до 200 минут при ХПН). Основной метаболизм — почки. Отмечены аллергические реакции: кашель, отёк челюстно-лицевой области. Контроль дозы по АЧТВ (должно быть увеличено в 1.5-2.5) каждые 4 ч. • Уровень МНО • Не воздействует на активированные тромбоциты • Противопоказание — почечная недостаточность Описан возможный синтез антител к лепирудину, вследствие чего может повыситься антикоагулянтный эффект (возможно из-за замедленной скорости элиминации путём почечной экскреции). Необходимо поддерживать постоянную концентрацию более 2 г/мл, в противном случае может произойти тромбоз[38][39][40][41].
2. Аргатробан — применяется при ГИТ с/без осложнений, требующих чрескожных вмешательств. Т ½ = 39-51 минута. Основной метаболизм — печень. Преимущества: аллергические реакции не описаны. Недостатки: контроль дозы по АЧТВ (увеличение в 1.5-3.0) 1 раз/сутки. Противопоказан при печёночной недостаточности и/или повышения АлТ/АсТ более 3 раз. Не рекомендуется при кардиохирургических вмешательствах ввиду возможного кровотечения в раннем послеоперационном периоде. Агратробан способен ингибировать как свободный, так и связанный с Тр тромбин[42][43][44][45][46][47][48].
3. Бивалирудин — синтетический аналог гирудина, необратимо связывающийся с тромбином. Применяют при ГИТ с/без осложнений, в том числе при чрескожных вмешательствах, кардиохирургических операциях с подключением к АИКу. Преимущества: • Основной метаболизм вне печени и почек • Аллергические реакции не описаны • Т ½ составляет 25-35 минут • Не влияет на уровень МНО Недостатки: • Контроль дозы по АЧТВ (должно быть увеличено в 1.5-2.5), контроль каждые 4 ч. • Требует дополнительной антитромбоцитарной терапии[49][50][51][61].
Ингибиторы фактора Х
1. Фондапаринукс — показан для лечения простых форм ГИТ. Т ½ составляет 17-21 час. Метаболизм — почки (80 %) Преимущества: • Способ введения — подкожно 1 раз/сутки • Иммуногенность стремится к нулю • Цена препарата Недостатки: • Спинальная/эпидуральная гематома — (10 %) Контроль за анти ф. Х 0,5-0,8 U/ml — сложно и не всегда доступно[52][53][54][55][56][67].
2. Данапароид — показан для лечения простых форм ГИТ. Т ½ составляет 17-21 час. Метаболизм — почки/печень. Контроль дозы по АЧТВ Преимущества: • Способ введения — подкожно 2 раза/сутки • Не проникает через
3. Ривароксабан. Опубликованы единичные результаты об успешном применения ривароксабана для ведения пациентов, переносящих ГИТ, однако опыт применения недостаточен для внесения его в список препаратов, рекомендованных для лечения[61][62][63][75].
Длительность терапии
Длительность терапии не определена, однако с учётом возможного появления тромбоза в течение 6 недель и более от момента начала лечения следует постепенно переходить от АК на варфарин. Но не раньше полного восстановления уровня Тр[63].
ГИТ 2 типа и кардиохирургия
В виду высоко риска послеоперационной ГИТ необходимо проверять уровень Тр ежедневно, поэтому изолированная послеоперационная тромбоцитопения длящаяся более 5 суток должна требует обязательного исключения ГИТ[64].
При наличии ГИТ в анамнезе и показаний к проведению плановой операции на сердце необходимо удостовериться в отсутствии специфических АТ одним из иммунологических методов. При позитивных иммунологических реакциях операция должна быть отложена сроком на 2 недели до повторного иммунологического исследования. При отсутствии АТ препаратом выбора является НФГ совместно с антиагрегантными препаратами из разряда тирофибана[65].
Кроме того, желательно исключить любое воздействие гепарина как до, так и после оперативного вмешательства заменив при необходимости НФГ на агратробан, лепирудин, бивалирудин[47].
При наличии показаний к проведению экстренной операции АКШ или ЧКВ на сердце среди пациентов с ГИТ давностью менее 100 суток, а также текущей ГИТ препаратами выбора являются: бивалирудин — при подключении АИКа и липерудин — при операциях без АИКа[66].
Примечания
- ↑ Monarch Disease Ontology release 2018-06-29 — 2018-06-29 — 2018.
- ↑ 6 января 2010 года.
- ↑ Weismann R.E., Tobin R.W. Arterial embolism occurring during systemic heparin therapy (англ.) // JAMA : journal. — 1958. — February (vol. 76, no. 2). — P. 219—225. — PMID 13497418.
- ↑ Natelson E.A., Lynch E.C., Alfrey C.P., Gross J.B. Heparin-induced thrombocytopenia. An unexpected response to treatment of consumption coagulopathy (англ.) // Annals of Internal Medicine[англ.] : journal. — 1969. — December (vol. 71, no. 6). — P. 1121—1125. — PMID 5391254.
- ↑ Rhodes G.R., Dixon R.H., Silver D. Heparin induced thrombocytopenia with thrombotic and hemorrhagic manifestations (англ.) // Surg Gynecol Obstet : journal. — 1973. — March (vol. 136, no. 3). — P. 409—416. — PMID 4688805.
- .
- .
- ↑ . (недоступная ссылка)
- ↑ . (недоступная ссылка)
- ↑ 1 2 3 4 Greinacher, Andreas; Warkentin, Theodore E. Heparin-induced thrombocytopenia (неопр.). — New York, N.Y: Marcel Dekker[англ.], 2004. — С. 106—107. — ISBN 0-8247-5625-8.
- ↑ Antibodies to Platelet Factor 4–Heparin After Cardiopulmonary Bypass in Patients Anticoagulated With Unfractionated Heparin or a Low-Molecular-Weight Heparin : Clinical Implications for Heparin-Induced Thrombocytopenia . Дата обращения: 28 августа 2011. Архивировано 26 августа 2012 года.
- .
- .
- ↑ 1 2 Brieger D.B., Mak K.H., Kottke-Marchant K., Topol E.J. Heparin-induced thrombocytopenia (англ.) // Journal of the American College of Cardiology[англ.]. — 1998. — June (vol. 31, no. 7). — P. 1449—1459. — PMID 9626819.
- ↑ .
- ↑ 1 2 Warkentin T.E., Kelton J.G. Delayed-onset heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis (англ.) // Annals of Internal Medicine[англ.] : journal. — 2001. — October (vol. 135, no. 7). — P. 502—506. — PMID 11578153.
- .
- ↑ 1 2 Messerli, Adrian W.; Askari, Arman T. Management strategies in antithrombotic therapy (англ.). — New York: Wiley, 2007. — ISBN 0-470-31938-0.
- ↑ Greinacher A., Pötzsch B., Amiral J., Dummel V., Eichner A., Mueller-Eckhardt C. Heparin-associated thrombocytopenia: isolation of the antibody and characterization of a multimolecular PF4-heparin complex as the major antigen (англ.) // Thrombosis and Haemostasis[англ.] : journal. — 1994. — February (vol. 71, no. 2). — P. 247—251. — PMID 8191407.
- ↑ 1 2 Warkentin T.E., Kelton J.G. A 14-year study of heparin-induced thrombocytopenia (англ.) // The American Journal of Medicine[англ.] : journal. — 1996. — November (vol. 101, no. 5). — P. 502—507. — PMID 8948273. Архивировано 21 ноября 2017 года.
- ↑ . (недоступная ссылка)
- ↑ 1 2 Warkentin T.E. Heparin-induced thrombocytopenia: pathogenesis and management (англ.) // British Journal of Haematology[англ.] : journal. — 2003. — May (vol. 121, no. 4). — P. 535—555. — PMID 12752095.
- ↑ Mar A.W., Dixon B., Ibrahim K., Parkin J.D. Skin necrosis following subcutaneous heparin injection (англ.) // Australas. J. Dermatol. : journal. — 1995. — November (vol. 36, no. 4). — P. 201—203. — PMID 8593109.
- ↑ Ling E., Warkentin T.E. Intraoperative heparin flushes and subsequent acute heparin-induced thrombocytopenia (англ.) // Anesthesiology[англ.] : journal. — Lippincott Williams & Wilkins[англ.], 1998. — December (vol. 89, no. 6). — P. 1567—1569. — PMID 9856734.
- ↑ Bleasel J.F., Rasko J.E., Rickard K.A., Richards G. Acute adrenal insufficiency secondary to heparin-induced thrombocytopenia-thrombosis syndrome (англ.) // The Medical Journal of Australia[англ.] : journal. — 1992. — August (vol. 157, no. 3). — P. 192—193. — PMID 1635495.
- 27 июня 2007 года.
- ↑ Pouplard C., Amiral J., Borg J.Y., Laporte-Simitsidis S., Delahousse B., Gruel Y. Decision analysis for use of platelet aggregation test, carbon 14-serotonin release assay, and heparin-platelet factor 4 enzyme-linked immunosorbent assay for diagnosis of heparin-induced thrombocytopenia (англ.) // Am. J. Clin. Pathol. : journal. — 1999. — May (vol. 111, no. 5). — P. 700—706. — PMID 10230362.
- ↑ Warkentin T.E., Sheppard J.A., Horsewood P., Simpson P.J., Moore J.C., Kelton J.G. Impact of the patient population on the risk for heparin-induced thrombocytopenia (англ.) // Blood[англ.] : journal. — American Society of Hematology[англ.], 2000. — September (vol. 96, no. 5). — P. 1703—1708. — PMID 10961867. (недоступная ссылка)
- .
- . (недоступная ссылка)
- ↑ Tomer A., Masalunga C., Abshire T.C. <53::AID-AJH10>3.0.CO;2-F Determination of heparin-induced thrombocytopenia: a rapid flow cytometric assay for direct demonstration of antibody-mediated platelet activation (англ.) // American Journal of Hematology[англ.] : journal. — 1999. — May (vol. 61, no. 1). — P. 53—61. — PMID 10331512.
- .
- .
- ↑ Messmore H., Jeske W., Wehrmacher W., Walenga J. Benefit-risk assessment of treatments for heparin-induced thrombocytopenia (англ.) // Drug Safety[англ.] : journal. — 2003. — Vol. 26, no. 9. — P. 625—641. — PMID 12814331. (недоступная ссылка)
- .
- ↑ Warkentin T.E., Elavathil L.J., Hayward C.P., Johnston M.A., Russett J.I., Kelton J.G. The pathogenesis of venous limb gangrene associated with heparin-induced thrombocytopenia (англ.) // Annals of Internal Medicine[англ.] : journal. — 1997. — November (vol. 127, no. 9). — P. 804—812. — PMID 9382401.
- . (недоступная ссылка)
- . (недоступная ссылка)
- ↑ Eichler P., Friesen H.J., Lubenow N., Jaeger B., Greinacher A. Antihirudin antibodies in patients with heparin-induced thrombocytopenia treated with lepirudin: incidence, effects on aPTT, and clinical relevance (англ.) // Blood[англ.] : journal. — American Society of Hematology[англ.], 2000. — October (vol. 96, no. 7). — P. 2373—2378. — PMID 11001886. (недоступная ссылка)
- .
- ↑ Архивированная копия . Дата обращения: 29 августа 2011. Архивировано 4 марта 2016 года.
- .
- . (недоступная ссылка)
- .
- . (недоступная ссылка)
- ↑ Lewis B.E., Wallis D.E., Berkowitz S.D., et al. Argatroban anticoagulant therapy in patients with heparin-induced thrombocytopenia (англ.) // Circulation[англ.] : journal. — Lippincott Williams & Wilkins[англ.], 2001. — April (vol. 103, no. 14). — P. 1838—1843. — PMID 11294800. (недоступная ссылка)
- ↑ 1 2 Архивированная копия . Дата обращения: 29 августа 2011. Архивировано 24 августа 2013 года.
- . (недоступная ссылка)
- ↑ Campbell K.R., Mahaffey K.W., Lewis B.E., et al. Bivalirudin in patients with heparin-induced thrombocytopenia undergoing percutaneous coronary intervention (англ.) // J Invasive Cardiol : journal. — 2000. — December (vol. 12 Suppl F). — P. 14F—9. — PMID 11156729.
- ↑ Koster A., Chew D., Gründel M., Bauer M., Kuppe H., Spiess B.D. Bivalirudin monitored with the ecarin clotting time for anticoagulation during cardiopulmonary bypass (англ.) // Anesthesia & Analgesia[англ.] : journal. — 2003. — February (vol. 96, no. 2). — P. 383—386. — PMID 12538181.
- ↑ Vasquez J.C., Vichiendilokkul A., Mahmood S., Baciewicz F.A. Anticoagulation with bivalirudin during cardiopulmonary bypass in cardiac surgery (англ.) // The Annals of Thoracic Surgery[англ.] : journal. — 2002. — December (vol. 74, no. 6). — P. 2177—2179. — PMID 12643418.
- . (недоступная ссылка)
- .
- . (недоступная ссылка)
- . (недоступная ссылка)
- ↑ Gallus A.S., Coghlan D.W. Heparin pentasaccharide (неопр.) // Curr. Opin. Hematol.. — 2002. — September (т. 9, № 5). — С. 422—429. — PMID 12172461. (недоступная ссылка)
- ↑ Gitlin S.D., Deeb G.M., Yann C., Schmaier A.H. Intraoperative monitoring of danaparoid sodium anticoagulation during cardiovascular operations (неопр.) // J. Vasc. Surg.. — 1998. — March (т. 27, № 3). — С. 568—575. — PMID 9546248.
- ↑ Roque Pifarre. New Anticoagulants for the Cardiovascular Patient (англ.). — Philadelphia: Hanley & Belfus, 1997. — P. 487—500. — ISBN 1-56053-220-3.
- ↑ Tardy-Poncet B., Tardy B., Reynaud J., et al. Efficacy and safety of danaparoid sodium (ORG 10172) in critically ill patients with heparin-associated thrombocytopenia (англ.) // Chest : journal. — 1999. — June (vol. 115, no. 6). — P. 1616—1620. — PMID 10378558. (недоступная ссылка)
- ↑ Ibbotson T., Perry C.M. Danaparoid: a review of its use in thromboembolic and coagulation disorders (англ.) // Drugs[англ.] : journal. — Adis International, 2002. — Vol. 62, no. 15. — P. 2283—2314. — PMID 12381232. (недоступная ссылка)
- .
- .
- ↑ . (недоступная ссылка)
- .
- .
- ↑ Warkentin T.E., Greinacher A. Heparin-induced thrombocytopenia and cardiac surgery (англ.) // The Annals of Thoracic Surgery[англ.] : journal. — 2003. — December (vol. 76, no. 6). — P. 2121—2131. — PMID 14667668. Архивировано 1 июля 2018 года.
Список использованной литературы
5. P.Betrosian, Panagiotis, Zamparas, Heparin-Induced Thrombocytopenia Hellenic J Cardiol 45: 178—186, 2004
21. Warkentin TE, Greinacher A, eds. Heparin-Induced Thrombocytopenia. 2nd ed. New York, NY: Marcel Dekker, Inc; 2001
28. Hach-Wunderle V., Onset heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis 1994 BMC ,12 13-322
61. Spiess BD, DeAnda A, McCarthy A, Yeatman D, Harness HL, Katlaps G. Off pump CABG in a patient with HITT anticoagulated with bivalirudin: a case report Anesth Analg 2002;93:SCA70
67. [Gowthami M. Arepally, M., and Thomas L. Ortel, M.Heparin-Induced Thrombocytopenia New england journal of medicine 355;8,2006
75 Garrubba M. & Turner T. 2009. Effects of rivaroxaban or dabigatran on venous thromboembolism and heparin-induced thrombocytopenia for patients undergoing total hip or knee replacement: Evidence Review. Centre for Clinical Effectiveness, Southern Health. Melbourne, Australia.