Эта статья входит в число добротных статей

Топоизомеразы

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Это схема работы топоизомеразы 2. Происходит разрыв двуцепочечный разрыв одной из двух молекул ДНК. Затем перенос через этот разрыв второй молекулы ДНК и лигирование первой молекулы.
Принцип действия топоизомераз II

Топоизомера́зы (

ДНК[1]. Топоизомеразы способны релаксировать сверхспирализованные молекулы ДНК путём внесения одно- или двуцепочечных разрывов с последующим восстановлением (лигированием)[2]. Вместе с тем в некоторых случаях топоизомеразы могут вносить в ДНК отрицательные супервитки или катенаны[3]
.

Впервые топоизомеразы были описаны профессором

Гарвардского университета Джеймсом Вонгом[4]
.

Топоизомеразы, облегчая расплетание цепей ДНК в двойной спирали, играют важную роль в процессах

вирусной ДНК в хромосомы хозяина и другие формы рекомбинации также требуют присутствия топоизомераз[5]
.

Классификация

В зависимости от механизма действия топоизомеразы подразделяют на топоизомеразы I типа, вносящие одноцепочечные разрывы без затрат энергии, и топоизомеразы II типа, осуществляющие внесение двуцепочечных разрывов с затратой

E. coli[2]
.

В следующей таблице перечислены основные особенности различных типов топоизомераз:

Топоизомеразы IA IB IIA IIB
Необходимость
металлов
 Да Нет Да Да
Зависимость от АТФ Нет Нет Да Да
Разрыв оц оц дц дц
Конец прикрепления 5' 3' 5' 5'
Изменение числа супервитков ±1 ±1 ±2 ±2

Топоизомеразы I

Топоизомераза I в комплексе с ДНК

фосфатной группы ДНК, образуя фосфотирозин[6]
. Сам фермент при этом связывается с высвободившимся 3'- или 5'-концом цепи. В зависимости от того, к какому концу присоединяется топоизомераза, выделяют:

Такой механизм действия не требует затрат энергии, то есть при работе топоизомераз I типа АТФ не расходуется[6]. Число витков при этом изменяется на 1[3].

Первая топоизомераза I типа, как уже отмечалось, была выделена в клетках E. coli. В 1972 году топоизомеразы этого типа были обнаружены в клетках

вируса оспы[7]
.

Топоизомеразы II

Топоизомераза II

Топоизомеразы II[англ.] (КФ 5.99.1.3) функционируют у прокариот в виде тетрамеров, у эукариот — в виде димеров. Они осуществляют АТФ-зависимое расщепление обеих цепей ДНК с последующим переносом цепей через разрыв и его лигированием. Разрыв происходит из-за связывания тирозинов топоизомеразы с ДНК с образованием двух 5'-фосфодиэфирных связей. В образовавшийся разрыв проходит другая двуцепочечная ДНК. Таким образом, число положительных или отрицательных супервитков изменяется на 2 (а не на 1, как у топоизомераз I). Итак, топоизомеразы II могут катенировать и декатенировать узлы ДНК. Относящаяся к этому типу ДНК-гираза вносит отрицательные супервитки[8].

Топоизомеразы II, как и топоизомеразы I, подразделяют на 2 группы: IIA и IIB. Однако анализ структур топоизомераз IА, IIА и IIB выявил их большое структурное сходство, в частности, наличие специального

металлов[9]
.

Разнообразие топоизомераз

В следующей таблице кратко характеризованы топоизомеразы из различных классов, выделенные из различных организмов[9].

Топоизомераза Тип Организм Размер (кДа) и строение субъединицы Особенности
Бактериальная топоизомераза I (ω-белок) IA
E. coli
)		 97; мономер Неспособна релаксировать положительные супервитки
Эукариотическая топоизомераза I IB Эукариоты (в т. ч. человек) 91; мономер Может релаксировать как положительные, так и отрицательные супервитки
Топоизомераза I вируса коровьей оспы IB Вирус коровьей оспы 37; мономер АТФ стимулирует активность фермента
Топоизомераза III IA Бактерии (в т. ч.
E. coli
)		 73; мономер Имеет сильную декатенирующую активность
Обратная гираза IA Термофильные археи (в т. ч. Sulfolobus acidocaldarius 143; мономер Может АТФ-зависимо вносить положительные супервитки в ДНК
ДНК-гираза IIA Бактерии (в т. ч.
E. coli
), некоторые низшие эукариоты		 97 и 99 A2B2 Может АТФ-зависимо вносить отрицательные супервитки в ДНК
Т4-топоизомераза IIA Фаг Т4 58, 51 и 18; 2 копии каждой субъединицы Релаксирует ДНК, но не суперспирализует (АТФ-зависимо)
Эукариотическая топоизомераза II IIA Эукариоты (в т. ч. человек) 174; гомодимер Релаксирует ДНК, но не суперспирализует (АТФ-зависимо)
Топоизомераза IV IIA Бактерии (в т. ч.
E. coli
)		 84 и 70 C2E2 Релаксирует ДНК, но не суперспирализует, сильная декатеназа (АТФ-зависимая)
Топоизомераза VI IIB Археи (в т. ч. Sulfolobus shibatae) 45 и 60 A2B2 Релаксирует ДНК, но не суперспирализует (АТФ-зависимо)

Медицинское значение

Общие принципы действия ингибиторов топоизомераз[англ.]

Топоизомеразы играют важную роль в процессах роста и

деления клетки, в связи с чем они нередко являются мишенями различных лекарств[9] — ингибиторов топоизомераз[англ.]
.

Так, ДНК-гираза и близкая к ней топоизомераза IV являются мишенями двух основных групп антибактериальных препаратов: хинолонов и кумаринов. Хинолоны (в том числе налидиксовая кислота и ципрофлоксацин) предположительно блокируют стадию разрыва и лигирования в работе гиразы. Кумарины (в их числе новобиоцин[англ.] и кумермицин А1[англ.]) действуют совершенно иначе: они блокируют гидролиз АТФ гиразой[9].

Эукариотические топоизомеразы также являются мишенями многих лекарственных препаратов, в частности,

противораковой химиотерапии, действует на человеческую топоизомеразу I подобно тому, как хинолоны действуют на гиразу[9]
.

Кроме того, что топоизомеразы могут быть мишенями

E. coli. Утрата F-плазмиды ведёт к утрате относительно нестабильного Ссdа. В результате Ссdb высвобождается, блокирует гиразу и тем самым убивает хозяйскую клетку. Изучение механизма действия таких токсинов может дать новые идеи для разработки новых ингибиторов гиразы[9]
.

В следующей таблице приведена информация по различным ингибиторам топоизомераз[9]:

Ингибитор Топоизомераза-мишень Терапевтическое действие
Хинолоны (в т. ч. ципрофлоксацин) ДНК-гираза и топоизомераза IV Эффективные антибактериальные средства
Кумарины (в т. ч. новобиоцин[англ.]) ДНК-гираза и топоизомераза IV Антибиотики, но не используются широко
Камптотецины[англ.] (в т. ч. топотекан) Человеческая топоизомераза I
Противораковые препараты
Амсакрин[англ.] (mAMSA) Человеческая топоизомераза II
Противораковые препараты
Подофиллотоксины (в т. ч. тенипозид) Человеческая топоизомераза II
Противораковые препараты

Примечания

  1. doi:10.1146/annurev.biochem.70.1.369. — PMID 11395412
    .
  2. ↑ 1 2 3 Коничев, Севастьянова, 2012, с. 99.
  3. ↑ 1 2 3 Коничев, Севастьянова, 2012, с. 100.
  4. ↑ National Academy of Sciences: NAS Award in Molecular Biology. National Academy of Science. Дата обращения: 7 января 2009. Архивировано из оригинала 29 декабря 2010 года.
  5. ↑ Жимулев И. Ф. Общая и молекулярная генетика. — 1. — Новосибирск: Издательство Новосибирского университета, 2002. — 459 с. — 2000 экз. — ISBN 5761505096.
  6. ↑ 1 2 Арефьев В. А., Лисовенко Л. А. ДНК-релаксирующие ферменты // Англо-русский толковый словарь генетических терминов. — М.: Изд-во ВНИРО, 1995. — ISBN 5-85382-132-6.
  7. ↑ 1 2 Д. В. Бугреев, Г. А. Невинский. Структура и механизм действия топоизомераз IА-типа // Успехи биологической химии. — 2009. — Т. 49. — С. 129—158. Архивировано 21 марта 2014 года.
  8. ↑ Коничев, Севастьянова, 2012, с. 99—100.
  9. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 DNA topoisomerases. Дата обращения: 19 марта 2014. Архивировано 19 марта 2014 года.

См. также

Литература

  • James C. Wang (2009) Untangling the Double Helix. DNA Entanglement and the Action of the DNA Topoisomerases, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, 2009. 245 pp. ISBN 9780879698799
  • Коничев А. С., Севастьянова Г. А. Молекулярная биология. — Издательский центр «Академия», 2012. — 400 с. — ISBN 978-5-7695-9147-1.


Источник — https://ru.wikipedia.org/w/index.php?title=Топоизомеразы&oldid=125241345