Бета-окисление
Бе́та-окисле́ние (β-окисление), также цикл Кноопа — Линена, — метаболический процесс
В эукариотических клетках β-окисление происходит исключительно в аэробных условиях в матриксе митохондрий или пероксисомах, у растений этот процесс осуществляется в глиоксисомах.
Процесс β-окисления представляет собой специфический путь деградации жирных кислот. Он является одним из главных источников энергии, служащей для синтеза АТФ[2].
Все реакции многостадийного окисления ускоряются специфическими ферментами. β-Окисление высших жирных кислот является универсальным биохимическим процессом, протекающим во всех живых организмах. У млекопитающих этот процесс происходит во многих тканях, в первую очередь в
Помимо β-окисления, которое является основным процессом деградации жирных кислот у животных и человека, существуют ещё α-окисление и ω-окисление.
История
β-Окисление было открыто в 1904 году немецким химиком Францем Кноопом[нем.] (Franz Knoop) в опытах с кормлением собак различными жирными кислотами, в которых один атом водорода на концевом атоме ω-С углерода метильной группы -CH3 был замещён на фенильный радикал -С6H5[1][3].
Францем Кноопом было выдвинуто предположение, что окисление молекулы жирной кислоты в тканях организма происходит в β-положении. В результате от молекулы жирной кислоты последовательно отщепляются двууглеродные фрагменты со стороны карбоксильной группы[3].
Теория β-окисления жирных кислот, предложенная Ф. Кноопом, в значительной мере послужила основой современных представлений о механизме окисления жирных кислот[1][3].
Метаболические процессы
β-Окисление представляет собой последовательность процессов:
- Активацию жирных кислот, происходящую в цитоплазме клетки с образованием ацил-КоА
- Транспортировку ацил-КоА через двойную мембрану митохондрии посредством карнитина (трансмембранный перенос)
- Внутримитохондриальное β-окисление (происходит в матриксе)[7].
Активация жирных кислот
Жирные кислоты, которые образовались в клетке путём гидролиза триацилглицеридов или поступившие в неё из крови должны быть активированы, так как сами по себе они являются метаболическими инертными веществами, и вследствие этого не могут быть подвержены биохимическим реакциям, включая и окисление. Процесс их активирования происходит в
ацил-КоА-синтетазы находятся как в цитоплазме, так и в матриксе митохондрий. Эти ферменты отличаются по специфичности к жирным кислотам с различной длиной углеводородной цепи. Жирные кислоты с короткой и средней длиной цепи (от 4 до 12 атомов углерода) могут проникать в матрикс митохондрий путём диффузии. Активация этих жирных кислот происходит в матриксе митохондрий[2].
Жирные кислоты с длинной цепью, которые преобладают в организме человека (от 12 до 20 атомов углерода), активируются ацил-КоА-синтетазами, расположенными на внешней стороне внешней мембраны митохондрий.
Выделившийся в ходе реакции
При этом происходит сдвиг равновесия реакции в сторону образования ацил-КоА[2].
Поскольку процесс активации жирных кислот происходит в цитоплазме, то далее необходим транспорт ацил-КоА через мембрану внутрь митохондрии.
Транспортировка жирных кислот через митохондриальную мембрану
Транспортировка жирных кислот с длинной цепью через плотную митохондриальную мембрану осуществляется посредством
R-CO~SКоА + карнитин ↔ карнитин-COR + КоА-SH
Образовавшийся ацилкарнитин проходит через межмембранное пространство к наружной стороне внутренней мембраны и транспортируется с помощью фермента карнитин-ацилкарнитин-транслоказы (CACT)[2].
После прохождения ацилкарнитина (карнитин-СOR) через мембрану митохондрии происходит обратная реакция — расщепление ацилкарнитина при участии КоА-SH и фермента митохондриальной карнитинацил-КоА-трансферазы или карнитинацилтрансферазы II (карнитин-пальмитоилтрансфераза II, CPT2, КФ 2.3.1.21):
КоА-SH + карнитин-COR ↔ R-CO~SКоА + карнитин
Таким образом, ацил-КоА становится доступным для ферментов β-окисления. Свободный карнитин возвращается на цитоплазматическую сторону внутренней мембраны митохондрии той же транслоказой[2][3][8].
После этого ацил-КоА включается в реакции β-окисления.
Процесс трансмембранного переноса жирных кислот может ингибироваться малонил-КоА[9].
Внутримитохондриальное окисление жирных кислот
В матриксе митохондрии происходит окисление жирных кислот в цикле Кнооппа — Линена. В нём участвуют четыре фермента, которые последовательно действуют на ацил-КоА. Конечным метаболитом данного цикла является ацетил-КоА. Сам процесс состоит из четырёх реакций.
Наименование реакции | Схема реакции | Фермент | образовавшийся продукт |
---|---|---|---|
Дегидрирование активированной жирной кислоты (ацил-КоА). β-Окисление начинается с дегидрирования ацил-КоА ФАД-зависимой ацил-КоА дегидрогеназой жирных кислот с длинной цепью (LCAD) с образованием двойной связи между α- и β-атомами углерода (С-2 и С-3) в продукте реакции — еноил-КоА. Восстановленный в этой реакции кофермент ФАДH2 передаёт атомы водорода в ЭТЦ на кофермент Q. В результате синтезируются 2 молекулы ATФ . |
![]() |
ацил-КоА-дегидрогеназа ( КФ 1.3.99.3 ) |
Транс-Δ2-еноил-КоА |
Реакция гидратации. Ненасыщенный ацил-КоА (еноил-CоА) при участии фермента еноил-CоА-гидратазы присоединяет молекулу воды. В результате образуется β-гидроксиацил-КоА. Реакция обратима и стереоспецифична, образовавшийся продукт имеет L-форму. | ![]() |
Еноил-CоА-гидратаза (КФ 4.2.1.17) | L-β-гидроксиацил-КоА |
НАД+ — зависимое окисление или вторая реакция дегидрирования. Образовавшийся L-β-гидроксиацил-КоА затем окисляется. Реакция катализируется НАД+-зависимой дегидрогеназой. | ![]() |
L-β-гидроксиацетилдегидрогеназа (КФ 1.1.1.35) | L-β-кетоацил-КоА |
Тиолазная реакция. В этой реакции β-кетоацил-КоА взаимодействует с коферментом А. В результате происходит расщепление β-кетоацил-КоА и образуется укороченный на два углеродных атома ацил-КоА и двууглеродный фрагмент в виде ацетил-КоА. Данная реакция катализируется ацетил-КоА-ацилтрансферазой (или β-кетотиолазой). | ![]() |
β-Кетотиолаза (КФ 2.3.1.9) | Ацил-КоА и ацетил-КоА |
Образовавшийся ацетил-КоА подвергается окислению в цикле Кребса, а ацил-КоА, укоротившийся на два углеродных атома, снова многократно проходит весь путь β-окисления вплоть до образования бутирил-КоА (4-углеродное соединение), который в свою очередь окисляется до 2 молекул ацетил-КоА. ФАДH2 и НАДH·H поступают прямо в
Для полной деградации длинноцепочечной жирной кислоты цикл должен многократно повторяться, так, например, для стеарил-CоА (С17Н35СО~SКоА) необходимы восемь циклов[10].
Особенности окисления жирных кислот с нечётным числом углеродных атомов
![mini](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/0/02/Beta_oxidation_of_odd-numbered_fatty_acids.svg/450px-Beta_oxidation_of_odd-numbered_fatty_acids.svg.png)
В результате окисления жирных кислот с нечётным числом углеродных атомов образуются не только ацетил-КоА,
Пропионил-КоА превращается в сукцинил-КоА последовательно. Карбоксилирование пропионил-КоА осуществляется под действием пропионил-КоA-карбоксилазы (
Окисление ненасыщенных жирных кислот
При окислении жирных кислот, имеющих две (-С=C-C-C=C-) и более ненасыщенные связи, требуется ещё один дополнительный фермент β-гидроксиацил-КоА-эпимераза (
Скорость окисления ненасыщенных жирных кислот много выше, чем насыщенных, что обусловлено наличием двойных связей. Например, если взять за эталон скорость окисления насыщенной стеариновой кислоты, то скорость окисления олеиновой в 11, линолевой в 114, линоленовой в 170, а арахидоновой почти в 200 раз выше, чем стеариновой[1].
Бета-окисление у растений
Энергетический баланс процесса
В результате переноса электронов по
Таким образом, всего при полном окислении пальмитиновой кислоты образуется 28+80 = 108 молекул АТФ. Однако с учётом одной молекулы
Суммарное уравнение окисления пальмитиновой кислоты выглядит следующим образом:
Формула для расчёта общего количества АТФ, которые генерируются в результате процесса β-окисления жирных кислот с чётным числом углеродных атомов:
где n — количество атомов углерода в молекуле жирной кислоты; 10 и 4 — соответственно, количество молекул АТФ, синтезируемых при окислении 1 моль ацетил-КоА в цикле Кребса и в одном цикле бета-окисления жирной кислоты (1,5 АТФ от ФАДН2 и 2,5 АТФ от НАДН); -2 — количество АТФ, затраченные на активацию жирной кислоты.
Формула для расчёта общего количества АТФ, которые генерируются в результате процесса β-окисления жирных кислот с нечётным числом углеродных атомов:
где n — количество атомов углерода в молекуле жирной кислоты; 25 — количество АТФ, которое синтезируется при окислении образовавшейся 1 молекулы сукцинил-КоА в цикле Кребса до оксалоацетата С4 (5 моль) и его последующего полного окисления в ЦТК (2×10 = 20 моль); -3 — количество АТФ, затраченные на активацию жирной кислоты (2 моль), а также на синтез метилмалонил-КоА (1 моль). Рассчитаем количество синтезируемых молекул АТФ при окислении 1 моль нонадекановой кислоты (С19). Воспользуемся формулой: (19-3/2 × 10) + (19/2-1,5 × 4) + 25 - 3 = 134 моль АТФ.
Энергетический расчёт β-окисления для некоторых жирных кислот представлен в виде таблицы.
Жирная кислота | Кол-во молекул АТФ генерируемых на 1 молекулу жирной кислоты | Кол-во затраченных молекул АТФ | Общий энергетический выход молекул АТФ |
---|---|---|---|
Каприловая кислота C7H15COOH | 44 | 2 | 44-2=42 |
Лауриновая кислота С11Н23COOH | 80 | 2 | 80-2=78 |
Миристиновая кислота С13Н27СООН | 94 | 2 | 94-2=92 |
Пентадециловая кислота С14Н29СООН |
101 | 2 | 101-2=99 |
Пальмитиновая кислота С15Н31СООН | 108 | 2 | 108-2=106 |
Маргариновая кислота С16Н33СООН | 115 | 2 | 115-2=113 |
Стеариновая кислота С17Н35СООН | 122 | 2 | 122-2=120 |
Арахиновая кислота С19Н39СООН | 136 | 2 | 136-2=134 |
Во многих тканях окисление
Внемитохондриальное окисление жирных кислот
Помимо β-окисления жирных кислот, происходящего в митохондриях существует и внемитохондриальное окисление. Жирные кислоты, имеющие бóльшую длину цепи (от С20), не могут быть окислены в митохондриях из-за наличия плотной двойной мембраны, которая воспрепятствует процессу переноса их через межмембранное пространство. Поэтому окисление длиноцепочечных жирных кислот (С20-С22 и более) происходит в пероксисомах[12] . В пероксисомах процесс β-окисления жирных кислот протекает в модифицированном виде. Продуктами окисления в данном случае являются ацетил-КоА, октаноил-КоА и пероксид водорода Н2О2. Ацетил-КоА образуется на стадии, катализируемой ФАД-зависимой дегидрогеназой. Ферменты пероксисом не атакуют жирные кислоты с короткими цепями, и процесс β-окисления останавливается при образовании октаноил-КоА.
Данный процесс не сопряжён с
Активация пероксисомального β-окисления происходит при избыточном содержании в потребляемой пищи жирных кислот начиная с С20, а также при приёме гиполипидемических лекарственных препаратов.
Регуляция
Скорость регуляции процесса β-окисления включает несколько факторов:
- Соотношений ЭТЦ и общего пути катаболизма;
- состояния голодания или сытости (то есть соотношения инсулин — глюкагон);
- активности регуляторного фермента карнитин-пальмитоилтрансферазы I (CPTI);
- доступности субстрата — жирных кислот;
- потребности клетки в энергии;
- доступности кислорода[2].
Скорость β-окисления зависит также от активности фермента карнитин-пальмитоилтрансферазы I (CPTI). В печени этот фермент ингибируется малонил-КоА, веществом, образующимся при биосинтезе жирных кислот.
В мышцах карнитин-пальмитоилтрансфераза I (CPTI) также ингибируется малонил-КоА. Хотя
Нарушения процесса
Дефекты карнитиновой транспортной системы
Дефекты карнитиновой транспортной системы проявляются в ферментопатиях и дефицитных состояний карнитина в организме человека.
Дефицитные состояния карнитина
Наиболее распространены дефицитные состояния, связанные с потерей карнитина во время некоторых состояний организма:
- Ацидурия; больные, страдающие органической ацидурией, теряют большое количество карнитина, который выделяется из организма в форме конъюгатов с органическими кислотами;
- при проведении длительного гемодиализа;
- при длительном лечении больных сахарным диабетом препаратами сульфонилмочевины, которые являются ингибиторами фермента карнитин-пальмитоилтрансферазы I (CPTI);
- низкая активность ферментов, катализирующих синтез карнитина;
- врожденные дефекты фермента карнитин-пальмитоилтрансферазы I (CPTI), отвечающего за транспортировку ацилированного карнитина (карнитин-СOR) через мембрану митохондрии[2].
Признаками и симптомами недостатка карнитина являются приступы гипогликемии, возникающие из-за снижения глюконеогенеза в результате нарушения процесса β-окисления жирных кислот, уменьшение образования кетоновых тел, сопровождающееся повышением содержания свободных жирных кислот (СЖК) в плазме крови, мышечная слабость (миастения), а также накопление липидов[8].
Ферментопатии
При дефекте гена карнитин-пальмитоилтрансферазы I — СРТ1 (гораздо реже гена СРТ2) развивается печёночная форма недостаточности фермента, которая приводит к гипогликемии и понижению содержания кетоновых тел в плазме крови. Дефект гена карнитин-пальмитоилтрансферазы II СРТ2 вызывает у взрослых миопатии (периодические мышечные боли, мышечная слабость, подёргивания, миоглобинурия), у новорождённых — фатальную печёночную форму (гипераммониемия, увеличенная активность сывороточных трансаминаз, гепатомегалия, некетотическая гипогликемия, кома). Для недостаточности карнитин-пальмитоилтрансферазы II также характерна кардиомегалия[8][14].
Генетические нарушения ацил-КоА-дегидрогеназ жирных кислот средней цепи
В митохондриях имеется 3 вида
Генетические нарушения ацил-КоА-дегидрогеназ жирных кислот с очень длинной углеродной цепью
- системная;
- печёночная;
- миопатическая.
Системная форма встречается часто у новорожденных или детей раннего возраста и имеет самую высокую летальность (до 30 %). Наиболее тяжёлая и опасная форма заболевания.
Печёночная форма также часто обладает ранней манифестацией (развитием клинических проявлений), однако, имеет менее тяжёлое течении и летальность. Характеризуется приступами гипокетотической гипогликемии.
Миопатическая форма наблюдаются у детей школьного возраста и взрослых. Её основные проявления: непереносимость физической нагрузки (миастения), боли в мышцах (миалгии, рабдомиалгии), рабдомиолиз, изменение цвета мочи вследствие миоглобинурии[15].
Дикарбоновая ацидурия
Дикарбоновая ацидурия заболевание, связанное с повышенной экскрецией С6-С10-дикарбоновых кислот и возникающей на этом фоне
Синдром Целлвегера
Синдром Целлвегера (Зеллвегера) или цереброгепаторенальный синдром, редкое наследственное заболевание описано американским педиатром Гансом Целлвегером (
Ямайская рвотная болезнь
![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/3/34/Hypoglycin_A.svg/220px-Hypoglycin_A.svg.png)
Специфическая болезнь, характеризуется сильнейшей интоксикацией, сопровождающаяся
- незрелых либо сырых плодов аки, или блигии вкусной (Blighia sapida), в состав которых входит производное α-аминопропановой кислоты, токсин — гипоглицин.
- незрелых плодов личи (Litchi chinensis), в которых также содержится гипоглицин, открытие было сделано в 2017 году в результате массовых отравлений с летальным исходом детей в Индии, которые употребляли незрелые плоды личи натощак.
В результате метаболизма гипоглицин превращается в метиленциклопропанацетил-КоА (мцпа-КоА), который инактивирует ацил-КоА-дегидрогеназу, вследствие чего ингибируется процесс β-окисления[8]. Помимо этого мцпа-КоА способен блокировать ферменты глюконеогенеза[19]. В присутствии гипоглицина происходит накопление главным образом бутирил-КоА, который гидролизуется до свободной масляной кислоты (бутирата). Масляная кислота в избытке попадает в кровь, косвенно вызывая гипогликемию[9].
См. также
- Липидный обмен
- Цепь переноса электронов
Примечания
- ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 Строев Е. А. Биологическая химия: Учебник для фармац. ин-тов и фармац. фак. мед. ин-тов. — М.: Высшая школа, 1986. — 479 с.
- ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Е.С. Северин. Биохимия. — М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. — 779 с. — ISBN 5-9231-0254-4.
- ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Березов Т. Т., Коровкин Б. Ф. Биологическая химия. — М.: Медицина, 1998. — 704 с. — ISBN 5-225-02709-1.
- ↑ 1 2 Metzler, 2003, p. 943.
- ↑ Knoop, Franz. Der Abbau aromatischer Fettsäuren im Tierkörper (неопр.) // Beitr Chem Physiol Pathol. — 1904. — Т. 6. — С. 150—162.
- ]
- ↑ Voet, Donald; Voet, Judith; Pratt, Charlotte. Fundamentals of Biochemistry Life at the Molecular Level (англ.). — New York City: John Wiley & Sons, Inc., 2013. — P. 582—584. — ISBN 1118129180.
- ↑ 1 2 3 4 5 6 7 Р.Марри, Д.Греннер, П. Мейес, В. Родуэлл. Биохимия человека. — М.: Мир, 1993. — Т. I. — 384 с. — ISBN 5-03-001774-7.
- ↑ 1 2 3 Нельсон Д., Кокс М. Основы биохимии Ленинджера. — М.: БИНОМ, 2011. — Т. II.
- ↑ Кольман. Я., Рём К. Г. Наглядная биохимия. — М.: Мир, 2011. — 469 с. — ISBN 5-03-003304-1.
- ↑ Нельсон Д. Кокс М. Основы биохимии Ленинджера : в 3 т. Т. 2 : Биоэнергетика и метаболизм. — Издательство, 2020.
- .
- ↑ Биологическая химия с упражнениями и задачами / Под ред. С.Е. Северина. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. — 624 p. — ISBN 9785970417553.
- ↑ Handig I et al: Inheritance of the S113L mutation within an inbred family with carnitine palmitoyltransferase enzyme deficiency. Hum. Genet. 97: 291—293, 1996. PMID 8786066.
- ↑ Федеральные клинические рекомендации (протоколы) по оказанию медицинской помощи больным с дефицитом ацил-КоА дегидрогеназы жирных кислот с очень длинной углеродной цепью. — Москва: РОССИЙСКОЕ ОБЩЕСТВО МЕДИЦИНСКИХ ГЕНЕТИКОВ, 2013. — 18 с. Архивировано 17 октября 2015 года.
- ↑ P. Bowen, C. S. N. Lee, H. U. Zellweger, R. Lindenburg. A familial syndrome of multiple congenital defects. Bulletin of the Johns Hopkins Hospital, 1964; 114: 402.
- ↑ OMIM 214100
- ↑ MedicalPlanet . Дата обращения: 22 апреля 2016. Архивировано 6 мая 2016 года.
- University of British Columbia (17 ноября 2005). Дата обращения: 6 июня 2021. Архивировано10 марта 2021 года.
Литература
- Д.Мецлер. Биохимия. — М.: Мир, 1980. — 609 p.
- Нельсон Д., Кокс М. Основы биохимии Ленинджера. — М.: Бином, 2014. — 636 p. — 1700 экз. — ISBN 978-5-94774-366-1.
- David E. Metzler. Biochemistry: The Chemical Reactions of Living Cells. — 2nd edition. — Academic Press, 2003. — Vol. 2. — 1973 p. — ISBN 978-0-1249-2541-0.