Протеинкиназа C тип дзета
Протеинкиназа C тип дзета | ||||||
---|---|---|---|---|---|---|
Идентификаторы | ||||||
Ортологи | ||||||
Вид | Человек | Мышь | ||||
Entrez |
|
| ||||
Ensembl |
|
| ||||
UniProt |
|
| ||||
RefSeq (мРНК) |
|
| ||||
RefSeq (белок) |
|
| ||||
Локус (UCSC) | н/д | н/д | ||||
Поиск по PubMed | н/д | н/д |
![Логотип Викиданных](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/e/e4/Wikidata-logo_S.svg/18px-Wikidata-logo_S.svg.png)
Смотреть (человек) |
Протеинкиназа C тип дзета (сокр. PRCζ), также известная как PRKCZ — белок человека, который кодируется геном PRKCZ. Ген PRKCZ кодирует по меньшей мере два альтернативных транскрипта: полноразмерный PKCζ и укороченный на N-конце форму PKMζ. Считается, что PKMζ отвечает за сохранение долговременных воспоминаний в мозге. Важность PKCζ в создании и поддержании долговременной потенциации была впервые описана Тоддом Сактором и его коллегами из Государственного университета Нью-Йорка в Бруклине в 1993 году[1].
Длина полипептидной цепи белка составляет 592 аминокислотных остатков, а молекулярная масса — 67660 Да[2].
Структура
РКС-ζ имеет N-концевой регуляторный домен, за которым следуют шарнирная область и С-концевой каталитический домен. Вторичные мессенджеры стимулируют PKC, связываясь с регуляторным доменом, перемещая фермент из цитозоля в мембрану и вызывая конформационные изменения, которые устраняют аутоингибирование каталитической активности протеинкиназы PKC. PKM-ζ, специфичная для мозга изоформа PKC-ζ, полученная из альтернативного транскрипта, лишена регуляторной области полноразмерной PKC-ζ и поэтому является конститутивно активной[3].
PKMζ является независимым каталитическим доменом PKCζ и, не имея аутоингибирующего регуляторного домена полноразмерной PKCζ, является конститутивно и постоянно активным, без необходимости молекул вторичного посредника. Первоначально считалось, что он является продуктом расщепления полноразмерной PKCζ, атипичной изоформы
Функции
PKCζ
Атипичные изоформы PKC (aPKC) [ζ-дзета (данный фермент), а также λ/ι (лямбда/йота)] играют важную роль в транспорте глюкозы, стимулированный инсулином. Человеческие адипоциты содержат PKC-ζ, а не PKC-λ/ι, в качестве основных атипичных изоформ (aPKC). Ингибирование фермента PKCζ ингибирует стимулированный инсулином транспорт глюкозы, тогда как активация PKCζ усиливает проникновение глюкозы в клетки[4].
PKMζ
PKMζ считается ответственным за поддержание поздней фазы долговременной потенциации (англ. Long-term potentiation, сокр. LTP)[5][6][7]. Долговременная потенциация является одним из основных клеточных механизмов, который, как считается, лежит в основе обучения и памяти[8]. Данная теория возникла из наблюдения, при котором, перфузированная PKMζ в постсинаптические нейроны, вызывает синаптическое потенцирование, и селективные ингибиторы PKMζ-подобного дзета-ингибирующего пептида (ZIP), при применении ванны через час после тетанизации, ингибируют позднюю фазу или поддержание LTP. Таким образом, PKMζ является необходимым и достаточным для поддержания LTP. Последующая работа показала, что ингибирование PKMζ обратило вспять поддержание LTP при применении до 5 часов после того, как LTP был индуцирован в срезах гиппокампа, и после 22 часов in vivo. Ингибирование PKMζ в поведении животных стирает пространственные долговременные воспоминания в гиппокампе, которые были до одного месяца, не влияя на пространственные кратковременные воспоминания[7], и стирает долговременные воспоминания для формирования страха и подавления избегания в базолатеральной миндалине[9]. Когда ZIP вводили в сенсомоторную часть коры больших полушарий крыс, он стирал мышечную память, используемую для выполнения задач даже после нескольких недель тренировок[10]. В неокортексе, который считается местом хранения большинства долговременных воспоминаний, ингибирование PKMζ стирает ассоциативные воспоминания для обусловленного отвращения вкуса в островковой коре, вплоть до 3 месяцев после тренировки[11][12]. Этот белок, по-видимому, также участвует через прилежащее ядро в консолидации и повторной консолидации памяти, связанной с наркоманией. Таким образом, PKMζ — первая молекула, являющаяся компонентом механизма хранения долговременной памяти[13]. Хотя результаты, полученные на PKMζ/PKMζ-нулевых мышах, показывают, что LTP и память в значительной степени совпадают с мышами дикого типа[14][15], было показано, что нормальная функция PKMζ в LTP и долговременном хранении в памяти компенсируется другими атипичными изоформами PKC, нокаутными PKCι/λ[16][17][18].
Изменения в PKMζ могут быть связаны с нейродегенерацией, происходящей при болезни Альцгеймера.
Модельные организмы
Модельные организмы были использованы при изучении функции PRKCZ. Условно-нокаутная линия мышей, называемая Prkcztm1a(EUCOMM)Wtsi[19][20], была создана в рамках программы Международного консорциума мышей-нокаутов — проекта по высокопроизводительному мутагенезу, направленного на создание и распространение моделей заболеваний среди животных, проводимые заинтересованными учёными[21][22][23].
Самцов и самок животных подвергали стандартизированному фенотипическому скринингу для определения эффектов делеции[24][25]. Двадцать пять тестов были проведены на мутантных мышах, в результате которых обнаружены три значительных отклонения[24]. Гомозиготные мутанты имели сосочек Бергмейстера, в то время как оба пола имели нетипичную химический состав плазмы и аномальную морфологию меланоцитов[24].
Ингибиторы
Ингибаорами PKCζ являются 1,3,5-тризамещенные пиразолины[26].
Взаимодействия
PRKCZ взаимодействует с:
Примечания
- .
- ↑ UniProt, Q05513 (англ.). Дата обращения: 14 октября 2019. Архивировано 11 октября 2019 года.
- ↑ .
- .
- .
- .
- ↑ .
- .
- .
- .
- .
- .
- .
- .
- .
- .
- .
- .
- ↑ International Knockout Mouse Consortium . (недоступная ссылка)
- ↑ Mouse Genome Informatics . Дата обращения: 23 октября 2017. Архивировано 24 октября 2017 года.
- .
- .
- .
- ↑ .
- .
- .
- .
- ↑ .
- .
- ↑ .
- .
- .
- .
- .
- .
- .
- ↑ .
- .
- .
- .
- .
- .
- .
- .
- .
Список литературы
- Slater S. J., Ho C., Stubbs C. D. The use of fluorescent phorbol esters in studies of protein kinase C-membrane interactions (англ.) // Chem. Phys. Lipids : journal. — 2003. — Vol. 116, no. 1—2. — P. 75—91. — .
- Carter C. A., Kane C. J. Therapeutic potential of natural compounds that regulate the activity of protein kinase C (англ.) // .