Синдром высвобождения цитокинов

Синдром высвобождения цитокинов
Синдром высвобождения цитокинов
Специальность	иммунология

Синдром высвобождения цитокинов (англ. cytokine release syndrome) — потенциально угрожающий жизни^[1] системный воспалительный ответ организма на определённые лекарственные препараты или инфекции^[2]. В качестве последствий применения лекарств также называется инфузионной реакцией^[3]^[4], может быть следствием иммунотерапий с моноклональными антителами, биспецифичными антителами и модифицированными T-клетками, приводя к большому выбросу цитокинов целевыми клетками, например, интерлейкина-6 (IL-6), интерферона гамма или других интерферонов^[3], основным же медиатором является IL-6^[5].

У большинства пациентов синдром высвобождения цитокинов проходит в лёгкой или средней форме и может быть легко вылечен, однако у некоторых могут развиться угрожающие жизни симптомы. Большой выброс цитокинов в кровь может сопровождаться тошнотой, ознобом, лихорадкой, сыпью, головной болью, гипотонией, одышкой и другими симптомами. Исследования показывают, что синдром лечится иммуносупрессией, однако это может ограничить эффективность иммунотерапии, из-за которой возникло осложнение^[3].

В качестве механизма развития тяжёлых вирусных инфекций наподобие гриппа предполагается массированная стимуляция T-клеток, приводящая к цитокиновому шторму^[2], но цитокиновый шторм также наблюдается и в ответ на определённые иммунотерапии^[6]. Сам термин «цитокиновый шторм» часто используется взаимозаменяемо с синдромом высвобождения цитокинов, однако данные нарушения имеют разные характеристики, несмотря на схожий клинический фенотип^[6]. В качестве последствий применения лекарственных препаратов синдром высвобождения цитокинов характеризуется отложенным проявлением симптомов после терапии^[5]. При быстром нарастании симптомов, синдром высвобождения цитокинов является цитокиновым штормом^[7].

Классификация

Существуют разные системы классификации синдрома высвобождения цитокинов, вызванного иммунотерапиями, по степеням тяжести^[8]. Изначально использовалась классификация CTCAE, разработанная Национальным институтом онкологии США и являющаяся наиболее часто используемой^[9]^[8]. Новая шкала была разработана в Пенсильванском университете (Penn), она зависит от легко определяемых клинических проявлений, не зависит от типа поддерживающего лечения и применима как к случаям с задержкой в проявлении симптомов, так и к случаям с их быстрым нарастанием при лечении T-клетками^[10].

Сравнение основных классификаций синдрома высвобождения цитокинов^[11]
Степень	Классификация Penn	CTCAE v4.0
1	Лёгкая реакция на терапию. Симптоматическое лечение включает жаропонижающие и противорвотные средства.	Лёгкая реакция на терапию. Инъекции продолжаются, лечение симптомов не уточняется.
2	Средняя реакция. Признаки нарушения работы внутренних органов, для лечения симптомов, включая лихорадку с нейтропенией, требуется госпитализация и внутривенные терапии.	Показано прерывание вызвавшей нарушение терапии. Симптоматическое лечение включает в себя антигистаминные препараты, нестероидные противовоспалительные, внутривенные жидкости и обезболивание. Реакция организма на лечение быстрая.
3	Более тяжёлая реакция. Для лечения симптомов, связанных с нарушением работы внутренних органов, требуется госпитализация. Гипотония лечится внутривенной жидкостной терапией или малыми дозами вазопрессоров. При коагулопатии требуется переливание плазмы крови, криопреципитат или концентрата фибриногена. При гипоксии требуется кислородная терапия .	Продолжительная реакция на терапию, при которой не происходит быстрого улучшения состояния в ответ на лечение и прерывание вызвавшей нарушение терапии. Госпитализация показана в связи с осложнениями, например, почечной недостаточностью и инфильтратами в лёгких.
4	Угрожающие жизни осложнения. Гипотония требует высоких доз вазопрессоров. Гипоксия — механической вентиляции лёгких.	Угрожающие жизни последствия. Требуются вазопрессоры и механическая вентиляция лёгких.

Системы классификации хотя и имеют 4 градации, но их отличия означают, что одного и того же пациента можно лечить разными методами, в зависимости от системы классификации. Соответственно, могут быть отличными исходы лечения, в зависимости от рекомендаций используемой классификации^[12].

Симптомы

Симптомы могут быть различными и варьируются от лёгких гриппоподобных симптомов до тяжёлых проявлений с угрозой для жизни из-за сильного воспалительного ответа^[13]. В лёгких случаях симптомы могут включать^[13]:

лихорадку,
утомляемость,
головную боль,
сыпь,
боль в суставах,
боль в мышцах.

Более тяжёлые случаи характеризуются высокой температурой и гипотонией^[13]. При III и IV степенях могут быть сердечно-сосудистые, лёгочные и почечные поражения^[14].

Клиническая картина

Синдром высвобождения цитокинов может проявляться большим разнообразием симптомов. Распространёнными являются респираторные симптомы, что в лёгких случаях может проявляться в виде гриппоподобного заболевания с кашлем и тахипноэ. Однако возможно прогрессирование до острого респираторного дистресс-синдрома с одышкой, гипоксией и двусторонним затемнением на рентгенографических снимках^[13].

В тяжёлых случаях может проявляться гипотонией с высокой температурой и некотролируемым системным воспалением. Возможны

гипертриглицеридемия^[13]

.

Патогенез

Клинические проявления синдрома высвобождения цитокинов появляются, когда большое количество лимфоцитов или миелоидных клеток начинает высвобождать провоспалительные цитокины^[15]. Синдром ассоциируется с применением:

моноклональных антител к CD3, CD52 или CD20, а также суперагониста CD28 — TGN1412^[15];
биспецифичных антител, в частности, для лечения лейкомы^[15];
адаптивных иммунотерапий против рака, в особенности модифицированных T-клеток, экспрессирующих
химерный антигенный рецептор (CAR)^[15]
.

Основным медиатором токсичности является

нейтрофилов, гепатоцитов и некоторых T-клеток, рецептор sIL-6R может задействовать механизм транссигнализирования, при котором задействуется гораздо более широкий массив клеток^[15]

.

Цитокиновый шторм может возникнуть в результате воспалительной цепной реакции, которая подавляет противодействующие гомеостазные механизмы, что может быть связано с особенностями организма, заболеванием и применяемой терапией^[16]. В качестве патофизиологического механизма тяжёлых вирусных инфекций также предполагается цитокиновый шторм в результате массовой стимуляции T-клеток^[2].

История

Термин «синдром высвобождения цитокинов» впервые был использован в начале 1990-х для описания побочной реакции иммунной системы на иммуносуппрессию муромонабом-CD3^[англ.], применяемую при пересадке органов. Впоследствии термин стал применяться для описания иммунной реакции и на другие иммунотерапии^[17].

См. также

Цитокиновый шторм

Примечания

↑ Lee et al., 2014, Abstract.
↑ ¹ ² ³ Shimabukuro-Vornhagen et al., 2018, Background.
↑ ¹ ² ³ Shreshtha et al., 2019, Abstract.
↑ Ali McBride, Christopher Campen. Infusion-related Reactions : [англ.] : [арх. 13 мая 2020] // Infusion-related Reactions. — 2010. — Vol. 3, no. 3 (9 June). — ISSN 1944-9593.
↑ ¹ ² Porter et al., 2018, Table 1 Comparison of cytokine storm and CRS.
↑ ¹ ² Porter et al., 2018, CRS: a clinical overview.
↑ Porter et al., 2018, A new CRS grading scale developed based on treating patients with tisagenlecleucel: «applies to both immediate-onset CRS (cytokine storm) observed with some anti-T cell antibodies and delayed-onset CRS observed with other T cell-directed therapies».
↑ ¹ ² Porter et al., 2018, Current CRS grading systems.
↑ Shimabukuro-Vornhagen et al., 2018, Clinical management of CRS.
↑ Porter et al., 2018, Conclusion.
↑ Porter et al., 2018, Table 2 CRS grading scales: Penn grading scale, CTCAE v4.0, and 2014 Lee et al. scale.
↑ Porter et al., 2018, A new CRS grading scale developed based on treating patients with tisagenlecleucel.
↑ ¹ ² ³ ⁴ ⁵ Shimabukuro-Vornhagen et al., 2018, Clinical presentation.
↑ Shimabukuro-Vornhagen et al., 2018, Clinical presentation : Fig. 1.
↑ ¹ ² ³ ⁴ ⁵ Lee et al., 2014, Pathophysiology.
↑ Shimabukuro-Vornhagen et al., 2018, Pathophysiology of CRS.
↑ Shreshtha et al., 2019, Background.

Литература

Ссылки

[_c11388bf78ef173c-1] Lee et al., 2014, Abstract.

[_7b95c07fe1debfdf-2] ¹ ² ³ Shimabukuro-Vornhagen et al., 2018, Background.

[_8ff29fbee923627b-3] ¹ ² ³ Shreshtha et al., 2019, Abstract.

[4] Ali McBride, Christopher Campen. Infusion-related Reactions : [англ.] : [арх. 13 мая 2020] // Infusion-related Reactions. — 2010. — Vol. 3, no. 3 (9 June). — ISSN 1944-9593.

[_1e630158dab99a8f-5] ¹ ² Porter et al., 2018, Table 1 Comparison of cytokine storm and CRS.

[_38e2f04e1cb41771-6] ¹ ² Porter et al., 2018, CRS: a clinical overview.

[_153bc23a202f48e7-7] Porter et al., 2018, A new CRS grading scale developed based on treating patients with tisagenlecleucel: «applies to both immediate-onset CRS (cytokine storm) observed with some anti-T cell antibodies and delayed-onset CRS observed with other T cell-directed therapies».

[_c5c0fb68fa25da8b-8] ¹ ² Porter et al., 2018, Current CRS grading systems.

[_631fd2d6f47753f8-9] Shimabukuro-Vornhagen et al., 2018, Clinical management of CRS.

[_07a71ba7195add2d-10] Porter et al., 2018, Conclusion.

[_5afed16ed57e4ac0-11] Porter et al., 2018, Table 2 CRS grading scales: Penn grading scale, CTCAE v4.0, and 2014 Lee et al. scale.

[_bac57251073659f4-12] Porter et al., 2018, A new CRS grading scale developed based on treating patients with tisagenlecleucel.

[_f1f067fc5e3f30c2-13] ¹ ² ³ ⁴ ⁵ Shimabukuro-Vornhagen et al., 2018, Clinical presentation.

[_8d711c109dfbca7f-14] Shimabukuro-Vornhagen et al., 2018, Clinical presentation : Fig. 1.

[_5f760986598c1ea7-15] ¹ ² ³ ⁴ ⁵ Lee et al., 2014, Pathophysiology.

[_f4f4ab853dcab243-16] Shimabukuro-Vornhagen et al., 2018, Pathophysiology of CRS.

[_676b91d0f6ea546d-17] Shreshtha et al., 2019, Background.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]

[17]