Орексин
Prepro-orexin | |
---|---|
| |
Идентификаторы | |
Символ | Orexin |
Pfam | PF02072 |
InterPro | IPR001704 |
SCOP | 1cq0 |
SUPERFAMILY | 1cq0 |
OPM superfamily | 154 |
OPM protein | 1wso |
Доступные структуры белков | |
Pfam | структуры |
PDB | RCSB PDB; PDBe; PDBj |
PDBsum | 3D-модель |
Медиафайлы на Викискладе |
Орексины или гипокретины (
Открытие и название
Группа Masashi Yanagisawa и T. Sakurai из Юго-Западного Медицинского Центра Техасского Университета в Далласе проводила в 1998 г. поиск неизвестных науке
Обнаружив два новых лиганда, и установив, что они влияют на аппетит (это предположение было выдвинуто в самом начале, так как латеральный гипоталамус тесно связан с регулировкой аппетита), они предложили для них название «орексины», производное от греческого ορεξις-аппетит.
Группа Luis de Lecea и Thomas Kilduff открыла в том же году два новых пептида при изоляции цепочек
Консенсус касательно их названия в научном обществе до сих пор не достигнут: некоторые отвергают название «орексины», указывая на то, что стимуляция аппетита не является их основной ролью, к тому же она может быть косвенной; их противники же считают, что название «гипокретин» является ещё более странным и менее информативным, тем более что названия многих нейропептидов не отражают их основную функцию.
При этом, следует знать, что ορεξις не самое точное слово в греческом для обозначения аппетита, его смысл более общий — «желание», «стремление», «страсть» (более близкий перевод слова «аппетит» на греческий βουλεμια, от которого происходит название болезни
Биохимия
Оба орексина синтезируются из общего прекурсора (препроорексина, ППО), разрезаемого на две части. ППО имеет типичную секреторную последовательность на N-терминальном конце.
Орексин А длиной в 33
Анатомия
Гипоталамус расположен ниже таламуса, над хиазмой зрительных нервов. Проекции орексинных аксонов и орексинные рецепторы находятся в следующих областях мозга:
- Моноаминные нейроны:
- Голубое пятно, (лат. locus caeruleus, LC) — выделяет норадреналин
- Ядра сосцевидного тела, (nuclei corporis mamillaris medialis et lateralis, tubero-mammillary nucleus - TMN) — выделяют гистамин
- Дорзальные ядра шва (Dorsal raphe nucleus - DR) — выделяют серотонин, связаны с синдромом катаплексии
- Дугообразное ядро (Arcuate nucleus) — связан с регулировкой аппетита, выработки гормонов и сексуального поведения
- Задние обонятельные центры (Tenia tecta) — участвуют в поддержании постоянства внутренней среды организма, регуляции вегетативных функций и формировании эмоций и мотиваций.
- Гиппокамп — участвует в механизмах формирования эмоций, консолидации памяти
- Паравентрикулярное ядрогипоталамуса (PVN)
- Латеральная область гипоталамуса.
Функции
Сон
Основной функцией орексинов является поддержание состояния бодрствования. Эндогенная нехватка орексинов приводит к нарколепсии — заболеванию, характеризующемуся нарушениями циклов сна-бодрствования[1][4].
Орексины сохраняют баланс между нейронами, производящими моноамины и вентролатеральным преоптическим ядром (VLPO). В состоянии бодрствования орексинные нейроны посылают возбуждающие (экситаторные) сигналы моноаминным нейронам, а те посылают обратно (осуществляя обратную связь) тормозящие (ингибиторные) сигналы малой мощности. Моноаминные нейроны возбуждают таламус и кору головного мозга и тем самым поддерживают бодрствование. При понижении уровня экситаторных сигналов, поступающих в орексинные нейроны из районов мозга, связанных с циркадными ритмами и балансом энергии, VLPO и моноаминные нейроны тормозят орексинные нейроны, уровень моноаминов падает и организм погружается в сон. В состоянии сна происходит постоянная ингибиция орексинных нейронов центром VLPO.
В отсутствие орексинов в мозге теряется важное звено гомеостатической системы: между моноаминными нейронами и VLPO существует постоянная взаимная ингибиция (нет порогового уровня сигналов, активация одного из центров полностью подавляет второй), поэтому плавность и цикличность переходов от одного состояния к другому исчезает, сменяясь на неожиданные мгновенные переходы (flip-flop) от одного состояния к другому.
Некоторые учёные считают, что основной эффект орексинов реализуется повышением уровня гистамина в ЦНС через OX2.
Регулировка энергетического баланса
При наблюдении за людьми и животными, страдающими нарколепсией, была отмечена (не сильно выраженная) склонность к полноте и ожирению, хотя аппетит при этом снижался. Опыты на мышах позволили учёным сделать вывод, что орексины повышают одновременно и аппетит, и базальный уровень
Установлено, что орексинные нейроны реагируют на уровень глюкозы в крови, лептин (оба имеют ингибиторный эффект) и другие нейротрансмиттеры и физиологические факторы, связанные с энергетическим балансом в организме[5].
Считается, что орексин действует через NPY (нейропептид Y), а также через подавление POMC (ПОМК)-нейронов.
Эффекты в периферийных тканях
Орексины имеют значение и в периферийных тканях. Известно влияние орексинов на уровень сахара в крови, метаболизм в жировых тканях, кровяное давление (повышает) и овуляцию[6].
В
Орексинные нейроны находятся и в поджелудочной железе, где они выделяют орексин в случае понижения концентрации глюкозы. Орексин влияет и на экзокринную функцию поджелудочной железы.
ППО и орексины А и Б были обнаружены и в корковом веществе
В репродуктивной системе человека орексин, по-видимому, у мужчин регулирует экспрессию генов в клетках Сертоли, у женщин наблюдаются цикличные колебания выделения орексина, соответствующие менструальному циклу.
Небольшие количества орексинов были найдены и в крови, но значение этого факта остаётся неизвестным.
Участие в процессах развития зависимости и привыкания
Орексины занимают центральное место в
Известно о взаимодействии орексинных нейронов с регионом VTA (ventral tegmental area), которое делает возможным нейронную пластичность, связанную с процессом аддикции. Активация этой системы может возобновить поведение, направленное на получение удовольствия от наркотика через долгое время после прекращения его приёма[1].
Рецепторы
Существуют два орексиновых рецептора — OX1 and OX2. Они являются рецепторами, сопряженными с G белком, (G protein-coupled receptors, GPCRs). У двух рецепторов наблюдается 64-процентная идентичность в последовательности аминокислот[2].
Последние исследования показывают, что засыпание связано в основном с блокировкой рецептора OX2, а фаза быстрого сна связана с OX1[1].
Рецепторы в ЦНС
Рецепторы OX1 находятся в основном в LC, dorsal raphe, tenia tecta, hyppocampal formation.
Рецепторы OX2 находятся в основном в TMN, DMH (в гипоталамусе), PVN, LHA (в гипоталамусе)[1].
Рецепторы на периферии
Фармакологический потенциал
GPCRs рецепторы являются мишенью до 40 % выпускаемых лекарств, поэтому с открытием орексинов появилась надежда, что будут разработаны новые лекарства против различных расстройств сна, эффективные и обладающие немногими побочными эффектами.
Проводились опыты по пересадке крысам орексинных нейронов, что может служить основой для хирургического лечения нарколепсии.
Также проводились эксперименты, в ходе которых с помощью вмешательства в систему орексинов пытались бороться с наркотической зависимостью.
Сегодня разрабатываются как орексинные
Препараты в стадии разработки
- SB-649,868 — неселективный антагонист орексинных рецепторов (GlaxoSmithKline).
- ACT-078573, almorexant — неселективный антагонист орексинных рецепторов (разработан швейцарской фирмой Actelion, права куплены GlaxoSmithKline)[1] (англ.)
К тому же, есть несколько небелковых препаратов:
- SB-334,867 — селективный антагонист OX1
- SB-408,124 — селективный антагонист OX1
- TCS-OX2-29 — селективный антагонист OX2
См. также
Примечания
- ↑ 1 2 3 4 5 6 Kousaku Ohno and Takeshi Sakurai, Orexin neuronal circuitry: Role in the regulation of sleep and wakefulness, Frontiers in Neuroendocrinology, Т. 29, № 1, янв. 2008, С. 70—87.
- ↑ 1 2 3 T. Sakurai, Reverse pharmacology of orexin: from an orphan GPCR to integrative physiology, Regulatory peptides, 126 (2005), C. 3—10.
- ↑ John W. Muschamp, HYPOCRETIN (OREXIN), DOPAMINE, AND GOAL-DIRECTED BEHAVIOR, The Florida State University, College of Arts and Sciences, A dissertation submitted to the Department of Psychology in partial fulfillment of the requirements for the degree of Doctor of Philosophy, Spring Semester, 2007.
- ↑ Thomas Chacko Thannickal, A decade of hypocretin/orexin: Accomplishments in sleep medicine, Sleep Medicine Reviews, Т. 13, № 1, фев. 2009, С. 5—8.
- ↑ R. J. Rodgers et al, Orexins and appetite regulation, Neuropeptides Т. 36, № 5, окт. 2002, С. 303—325.
- ↑ M. V. Heinonen et al, Functions of orexins in peripheral tissues, Acta Physiologica Т. 192 № 4, С. 471—485.
- ↑ SV Dhuria, LR Hanson, WH Frey, Intranasal drug targeting of hypocretin-1 (orexin-A) to the central nervous system II — Journal of Pharmaceutical Sciences, 2008 — interscience.wiley.com
Источники
- http://vivovoco.astronet.ru/VV/JOURNAL/NATURE/11_05/SLEEP.HTM
- The neural circuit of orexin (hypocretin): maintaining sleep and wakefulness, Takeshi Sakurai, Nature Reviews Neuroscience 8, 171—181 (March 2007)
- Blockade of orexin-1 receptors attenuates orexin-2 receptor antagonism-induced sleep promotion in the rat, Christine Dugovic et al, JPET Fast Forward. Published on April 10, 2009 .
- The orexin/hypocretin system: a critical regulator of neuroendocrine and autonomic function, Alastair V. Fergusona, and Willis K. Samsonb, 2003 Elsevier Inc.
- Promotion of sleep by targeting the orexin system in rats, dogs and humans, Brisbare-Roch C. et al. Nat Med. 2007 Feb;13 (2):150-5.
- http://edrv.endojournals.org/cgi/content/full/27/7/779
- https://web.archive.org/web/20090523104859/http://www1.actelion.com/en/scientists/development-pipeline/phase-3/almorexant.page
- https://web.archive.org/web/20090621165352/http://www.redorbit.com/news/health/1052463/new_data_on_orexin_receptor_antagonist_almorexant_shows_therapeutic_potential/index.html