3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А редуктаза

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
3-гидрокси-3-метил-глютарил-кофермент А редуктаза
HMG-CoA редуктаза
HMG-CoA редуктаза
Обозначения
Символы HMGCR
Entrez Gene 3156
HGNC 5006
OMIM 142910
RefSeq NM_000859
UniProt P04035
Другие данные
Шифр КФ 1.1.1.88
Локус 5-я хр. , 5q13.3 -q14
Логотип Викиданных Информация в Викиданных ?
гидроксиметилглютарил-CoA редуктаза (NADPH-зависимая)
Обозначения
CAS 9028-35-7
UniProt P04035
Другие данные
Шифр КФ 1.1.1.34
Логотип Викиданных Информация в Викиданных ?
гидроксиметилглютарил-CoA редуктаза (NADH-зависимая)
Обозначения
CAS 37250-24-1
UniProt P04035
Другие данные
Шифр КФ 1.1.1.88
Логотип Викиданных Информация в Викиданных ?

3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А редуктаза (

фермент (КФ 1.1.1.88 Архивная копия от 26 мая 2011 на Wayback Machine), катализирующий синтез мевалоновой кислоты, лимитирующую стадию метаболического пути синтеза холестерина и других изопреноидов. Данный фермент является мишенью лекарств, снижающих уровень холестерина (статинов). Редуктаза гидроксиметилглютарил кофермента А заякорена в мембранах эндоплазматического ретикулума и имеет семь трансмембранных доменов, активный центр располагается на длинном С-концевом домене, со стороны цитозоля. По некоторым данным, фермент содержит восемь трансмембранных доменов.[1]

Шифр фермента для NAPDH-зависимого фермента КФ 1.1.1.34 Архивная копия от 26 мая 2011 на Wayback Machine и КФ 1.1.1.88 Архивная копия от 26 мая 2011 на Wayback Machine для NADH-зависимого.

У человека ген HMGR располагается на длинном плече пятой

хромосомы (5q13.3-14).[2]
Соответствующие ферменты животных, растений и бактерий выполняют сходную функцию.

Реакция

3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А редуктаза катализирует реакцию превращения 3-гидрокси-3-метил-глютарил-кофермента А в мевалоновую кислоту:

Ингибиторы

Лекарства

ингибирующие 3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А редуктазу, называют статинами (гиполипидемическими препаратами). Статины используют для снижения уровня холестерина в крови, для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, а также для терапии аутоиммунных заболеваний (ревматоидный артрит в сочетании с умеренными дозами болезньмодифицирующих препаратов).[3]

Коммерчески доступны следующие статины: розувастатин (CRESTOR), ловастатин (Mevacor), аторвастатин (Lipitor), правастатин (Pravachol), флювастатин (Lescol), питавастатин (Livalo) и симвастатин (Zocor).[4] Экстракт красных рисовых дрожжей содержит несколько природных статинов, снижающих уровни холестерина - монаколины. Наиболее известен монаколин К — ловастатин (торговая марка мевакор)[5]

Лекарственный препарат выторин содержит симвастатин и эзетимиб и обладает двумя эффектами — снижение и синтеза холестерина, и всасывания холестерина в кишечнике.[6]

Гормоны

3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А редуктаза активна при высоком уровне глюкозы в крови. Ферменты инсулин и глюкагон поддерживают гомеостаз глюкозы в крови, и, таким образом, опосредованно контролируют активность HMGR. Снижение активности фермента вызывается АМР-зависимой протеинкиназой, чувствительной к уровню АМР и лептина.

Значение

HMG-CoA редуктаза является трансмембранным белком и катализирует ключевую стадию в синтезе мевалоновой кислоты, которая является предшественником стеролов, изопреноидов и других липидов. У человека HMG-CoA редуктаза катализирует ключевую стадию синтеза холестерина и представляет является основной мишенью лекарственных препаратов, снижающих уровень холестерина.

Гидроксиметилглютарил-СоА редуктаза не только участвует в синтезе холестерина, но и обладает также другими эффектами.[7] Показаны противовоспалительные эффекты статинов,[8] которые, по-видимому, являются ограничивают синтез изопреноидов, необходимых для воспалительных процессов. Показано, что блокирование синтеза изопреноидов статинами благотворно влияет на протекание рассеянного склероза (воспалительное аутоиммунное заболевание) на мышиных моделях.[9]

HMG-CoA редуктаза является также важным ферментом в биологии развития. Ингибирование её активности привоидит к нарушениям морфологическим дефектам у

zebrafish.[10]

Регуляция

Комплекс гидроксиметилглютарил-кофермент А редуктазы с субстратом, синим обозначена HMG-CoA редуктаза, красным гидроксиметилглютарил-кофермент А, зеленым — NAPDH

Регуляция фермента осуществляется на разных стадиях: транскрипция, трансляция, деградация, фосфорилирование.

Транскрипция

Транскрипция гена редуктазы усиливается белком, связывающимся с регуляторным элементом стерола (англ. SREBP, sterol regulatory element binding protein). SREBP связывается с регуляторным элементом стерола (англ. SRE), который находится на 5'-конце гена редуктазы. Когда SREBP неактивен, он связан с эндоплазматическим ретикулумом или с ядерной мембраной. Когда уровень холестерина снижается, SREBP диссоциирует от мембраны путём протеолиза и переносится в ядро клетки, где связывается с SRE и усиливает транскрипцию. При повышении уровня холестерина, протеолитическое отщепление SREBP от мембран прекращается, а белки в ядре подвергаются деградации.

Трансляция

мРНК ингибируется производным мевалоновой кислоты, возможно, фарнезолом.[11][12][13]

Деградация редуктазы

Повышение уровня стеролов усиливает деградацию редуктазы на эндоплазматическом ретикулуме, а также её протеолиз. Спирали 2-6 трансмембранного домена редуктазы HMG-CoA улавливают повышение концентрации холестерина, что приводит к открытию остатка лизина-248, который далее убиквитинилируется лигазой Е3 и служит сигналом для протеолиза.

Фосфорилирование

Краткосрочное ингибирование HMG-CoA редуктазы достигается путём фосфорилирования (по остатку серина 872, у человека).[14] Редуктаза HMG-CoA фосфорилируется и инактивируется АМР-зависимой протеинкиназой, которая фосфорилирует и инактивирует ацетилкофермент А карбоксилазу, лимитирующую биосинтез жирных кислот.[15] Оба пути использования ацетил-СоА для синтеза липидов инактивируются при уменьшении запасов энергии и повышении концентрации АМР.[16]

Показано, что LKB1 является киназой АМР киназы,[17] которая принимает участие в передаче сигнала с участием ионов кальция и кальмодулина. Этот путь передает сигнал от лептина, адипонектина и других сигнальных молекул.[16]

Примечания

  1. doi:10.1083/jcb.117.5.959. — PMID 1374417. — PMC 2289486
    .
  2. doi:10.1073/pnas.82.24.8567. — PMID 3866240. — PMC 390958
    .
  3. doi:10.1016/S0033-0620(98)80006-6. — PMID 9790411
    .
  4. ↑ Is there a "best" statin drug? (неопр.) // Johns Hopkins Med Lett Health After 50. — 2004. — January (т. 15, № 11). — С. 4—5. — PMID 14983817.
  5. doi:10.1007/s00253-007-1256-6. — PMID 18038131
    .
  6. ↑ Flores N.A. Ezetimibe + simvastatin (Merck/Schering-Plough) (неопр.) // Curr Opin Investig Drugs. — 2004. — September (т. 5, № 9). — С. 984—992. — PMID 15503655.
  7. doi:10.2174/1568006043586198. — PMID 15853754
    .
  8. doi:10.1007/s11936-005-0031-1. — PMID 16283973
    .
  9. doi:10.1097/01.wco.0000073942.19076.d1. — PMID 12858078
    .
  10. doi:10.1016/S1534-5807(04)00032-2. — PMID 14960282
    .
  11. doi:10.1074/jbc.271.14.7916. — PMID 8626470. Архивировано
    13 октября 2008 года.
  12. doi:10.1006/abbi.1997.0200. — PMID 9281305
    .
  13. doi:10.1006/abbi.1996.0180. — PMID 8645011
    .
  14. doi:10.1093/emboj/19.5.819. — PMID 10698924. — PMC 305622
    .
  15. doi:10.1038/343425a0. — PMID 1967820
    .
  16. ↑
    doi:10.1016/S0014-5793(03)00560-X. — PMID 12829246
    .
  17. doi:10.1016/j.tibs.2005.11.009. — PMID 16356723
    .

Внешние ссылки
Источник — https://ru.wikipedia.org/w/index.php?title=3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент_А_редуктаза&oldid=139646055