Эта статья входит в число добротных статей

Xist

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Xist
Ортологи
ВидЧеловекМышь
Entrez

7503

213742

Ensembl

ENSG00000229807

ENSMUSG00000086503

UniProt

н/д

н/д

RefSeq (мРНК)

н/д

н/д

RefSeq (белок)

н/д

н/д

Локус (UCSC)Chr X: 73.82 – 73.85 MbChr X: 102.5 – 102.53 Mb
Поиск по PubMedИскать[3]Искать[4]
Логотип Викиданных Информация в Викиданных
Смотреть (человек)Смотреть (мышь)

Xist (

псевдогеном[9]. Инактивированная Х-хромосома покрыта Xist-РНК, который необходим для процесса инактивации[10]. Х-хромосома, лишённая гена Xist, не будет инактивирована, однако дупликация этого гена на другой хромосоме вызывает инактивацию и первой хромосомы тоже[11]
.

Инактивация Х-хромосомы, которая происходит на ранних стадиях развития

мышей. В ходе этих экспериментов введение в клетки антисмысловой РНК длиной 19 нуклеотидов, мишенью которой была Xist-РНК, предотвращало образование Xic и цис-сайленсинг Х-связанных генов. Впрочем, в дальнейшем было показано, что инактивация Х-хромосомы у мышей всё-таки происходит даже в отсутствие гена Xist посредством эпигенетической регуляции, но Xist-РНК необходима для стабилизации такого сайленсинга[12]
.

Было показано, что ген Xist взаимодействует с геном BRCA1, связанным с раком молочной железы[13][14].

Организация гена

Локализация Xist-РНК и гена Xist в ядре фибробласта мышиной самки. Красным цветом обозначены транскрипты гена Xist; жёлтым — локусы гена Xist; синим цветом — ядерная ДНК, окрашенная DAPI; Xi — инактивированная Х-хромосома, Xa — активная Х-хромосома.

У человека ген Xist локализован на длинном (q) плече Х-хромосомы. Он включает в себя большое количество повторов[8] и состоит из А-региона, содержащего 8 повторов, разделённых U-спейсерами. А-регион содержит две крупные шпильки, в каждую из которых входит по 4 повтора[15]. Ортолог гена Xist у человека был идентифицирован у мыши, его длина составляет 15 кб, однако он не содержит консервативных повторов[16].

Организация транскрипта

Структурная модель региона повтора A (repA) Xist, основанная на исследовании биохимической структуры in vivo и сравнительном анализе последовательностей. Повторы с 1 по 8 (1/2) пронумерованы и заключены в рамку — они показаны красным на рисунке RepA в верхней левой панели. Реактивные нуклеотиды окрашены в красный цвет, где открытые и закрытые кружки обозначают среднюю и сильную реактивность соответственно (реактивность предполагает, что нуклеотид неспаренный или слабоструктурированный). Последовательные и компенсаторные мутации (одноточечные и двойные мутации, сохраняющие спаривание) отмечены синим и фиолетовым цветом соответственно. Пары оснований, которые на 100% консервативны у грызунов, выделены жирным и черным цветом, а пары оснований, консервативные у грызунов и млекопитающих, — зеленым. Данные и модель взяты из: Fang R, Moss WN, Rutenberg-Schoenberg M, Simon MD (December 2015). "Probing Xist RNA Structure in Cells Using Targeted Structure-Seq". PLOS Genetics. 11 (12): e1005668. doi:10.1371/journal.pgen.1005668. PMC 4672913. PMID 26646615..

Xist-РНК состоит из двух регионов: А и С. Консервативный А-регион содержит до 9 повторяющихся элементов

белком Suz12[англ.][15]
.

Связывание Xist-РНК с инактивированной Х-хромосомой осуществляется через

гистоном H2A[англ.][17]
.

Регуляция Xist

Строение Xic. Красными и зелёными линиями показано, как отдельные гены этого локуса регулируют друг друга.

Как упоминалось выше, ген Xist-РНК входит в состав инактивационного центра Xic (англ. X Inactivation Center)[18]. Xic локализуется на q-плече Х-хромосомы (Xq13). Ключевую роль в инактивации Х-хромосомы играет промотор Xist, входящий в состав Xiс[19]. Кроме гена Xist, в Xic входит также ген Tsix[англ.], антисмысловой по отношению к Xist. Антисмысловые транскрипты гена Xist действуют как цис-регуляторы транскрипции Xist, понижая экспрессию этого гена. Механизм такой цис-регуляции экспрессии Xist с помощью Tsix пока плохо понятен, хотя существует несколько объясняющих гипотез. Согласно одной из них, Tsix участвует в модификации хроматина в локусе Xist[20] (подробнее об этом см. ниже).

Предполагается, что антисмысловой транскрипт Tsix активирует ДНК-метилтрансферазы, которые метилируют промотор Xist, что приводит к подавлению этого промотора и, следовательно, экспрессии гена Xist[21]. Показана роль ацетилирования гистонов в регуляции Xist[22].

Возможно, двуцепочечные РНК и

клетках количество эндогенного Dicer было снижено на 5 %, что привело к увеличению Xist в этих клетках[23]
.

По-видимому,

Nanog, Oct4 и Sox2[англ.] играют роль в сайленсинге гена Xist. В отсутствие Tsix в плюрипотентных клетках Xist, тем не менее, тоже репрессирован. Возможным объяснением этому может быть то, что вышеперечисленные факторы вызывают сплайсинг по интрону 1 в сайте связывания этих факторов в гене Xist, в результате чего сайт разрушается и экспрессия Xist подавляется[20]. В плюрипотентных клетках, лишённых Nanog или Oct4, уровень экспрессии Xist повышался[24]
.

Была показана роль репрессорного комплекса polycomb 2[англ.] (англ. Polycomb Repressor Complex 2 (PRC2)) в сайленсинге Xist независимо от Tsix, хотя конкретные механизмы этого неизвестны. PRC2 — это класс белков группы polycomb, которые вызывают триметилирование гистона Н3[англ.] по остатку лизина 27 (К27), что подавляет транскрипцию путём перестройки хроматина. Вышеупомянутый белок Suz12 входит в группу PRC2 и имеет домен цинкового пальца, который, по-видимому, связывается с молекулой РНК[25].

Значение и механизмы инактивации

Основная статья:
Инактивация Х-хромосомы
Схема механизма инактивации Х-хромосомы.

Процесс инактивации Х-хромосомы начинается с распространением Xist-РНК от Xic по всей

клеточных делений. Впрочем, стоит отметить, около 10 % генов на Х-хромосоме остаются транскрипционно активными[26]
.

Экспрессия Xist и инактивация Х-хромосомы изменяются в процессе

импринтированный характер. На стадии бластоцисты, в клетках внутренней клеточной массы, из которой формируются в дальнейшем все органы и ткани будущего организма, этот импринтинг снимается, экспрессия Xist исчезает, инактивация отцовской Х-хромосомы отменяется, и обе Х-хромосомы становятся транскрипционно активными. Недавно полученные данные показали, что в процессе реактивации Х-хромосомы участвуют антисмысловые транскрипты[27]. В формирующихся далее клетках эпибласта начинается процесс дифференцировки, и наступает вторая волна инактивации, в которой выбор инактивируемой Х-хромосомы носит случайный характер. На одной из Х-хромосом начинает экспрессироваться Xist, и эта Х-хромосома вступает в процесс инактивации. Вследствие случайного выбора инактивируемой Х-хромосомы каждый женский организм представляет собой мозаику из клональных групп клеток, у которых либо инактивирована Х-хромосома, доставшаяся от отца, либо Х-хромосома, оставшаяся от матери. Инактивация Х-хромосомы поддерживается в течение тысячи клеточных делений[26], и только в развивающихся гоноцитах экспрессия Xist снижается и Х-хромосома вновь реактивируется[28]
. В экстраэмбриональных тканях у мыши импринтированная инактивация отцовской Х-хромосомы, установившаяся во время первой волны инактивации, сохраняется в течение всего эмбрионального развития.

Инактивация Х-хромосомы играет ключевую роль в механизме дозовой компенсации, благодаря которому обеспечивается равенство доз генных продуктов Х-хромосомы у обоих полов[26][29]. У различных видов дозовая компенсация обеспечивается различными путями, но во всех таких путях имеет место регуляции экспрессии Х-хромосомы у одного из двух обоих полов[29]. Если одна из двух Х-хромосом не будет инактивирована или будет частично экспрессироваться, то получающаяся в результате избыточная экспрессия Х-хромосомы может быть летальной[26].

Клиническое значение

У человека мутации в промоторе Xist обусловливают семейную неслучайную инактивацию Х-хромосомы[англ.][5].

В 2013 году было показано, что внедрение гена Xist в одну из 21-х хромосом стволовой клетки с трисомией по 21-й хромосоме (причина синдрома Дауна) позволяет инактивировать эту хромосому. Таким образом, ген Xist может лечь в основу нового подхода к лечению синдрома Дауна[30].

Примечания

  1. ↑ 1 2 3 GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000229807 - Ensembl, May 2017
  2. ↑ 1 2 3 GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000086503 - Ensembl, May 2017
  3. ↑ Ссылка на публикацию человека на PubMed: Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ↑ Ссылка на публикацию мыши на PubMed: Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ↑ 1 2 3 Entrez Gene: XIST X (inactive)-specific transcript. Архивировано 5 декабря 2010 года.
  6. doi:10.1146/annurev.genom.6.080604.162350. — PMID 16124854. [исправить
    ]
  7. doi:10.1101/gr.152902. — PMID 12045143. [исправить
    ]
  8. ↑ 1 2 3 Brown C. J., Hendrich B. D., Rupert J. L., Lafrenière R. G., Xing Y., Lawrence J., Willard H. F. The human XIST gene: analysis of a 17 kb inactive X-specific RNA that contains conserved repeats and is highly localized within the nucleus. (англ.) // Cell. — 1992. — Vol. 71, no. 3. — P. 527—542. — PMID 1423611. [исправить]
  9. doi:10.1126/science.1126316. — PMID 16778056. [исправить
    ]
  10. doi:10.1038/sj.embor.7400871. — PMID 17203100. [исправить
    ]
  11. doi:10.1038/379131a0. — PMID 8538762. [исправить
    ]
  12. doi:10.1038/nature08161. — PMID 19571810. [исправить
    ]
  13. doi:10.1098/rstb.2003.1371. — PMID 15065664. [исправить
    ]
  14. ↑ Ganesan S., Silver D. P., Greenberg R. A., Avni D., Drapkin R., Miron A., Mok S. C., Randrianarison V., Brodie S., Salstrom J., Rasmussen T. P., Klimke A., Marrese C., Marahrens Y., Deng C. X., Feunteun J., Livingston D. M. BRCA1 supports XIST RNA concentration on the inactive X chromosome. (англ.) // Cell. — 2002. — Vol. 111, no. 3. — P. 393—405. — PMID 12419249. [исправить]
  15. ↑
    doi:10.1371/journal.pbio.1000276. — PMID 20052282. [исправить
    ]
  16. ↑ Brockdorff N., Ashworth A., Kay G. F., McCabe V. M., Norris D. P., Cooper P. J., Swift S., Rastan S. The product of the mouse Xist gene is a 15 kb inactive X-specific transcript containing no conserved ORF and located in the nucleus. (англ.) // Cell. — 1992. — Vol. 71, no. 3. — P. 515—526. — PMID 1423610. [исправить]
  17. doi:10.1073/pnas.161173098. — PMID 11481485. [исправить
    ]
  18. doi:10.1038/386272a0. — PMID 9069284. [исправить
    ]
  19. doi:10.1038/7734. — PMID 10192391. [исправить
    ]
  20. ↑
    doi:10.1016/j.gde.2009.03.003. — PMID 19345091. [исправить
    ]
  21. doi:10.1186/1756-8935-1-2. — PMID 19014663. [исправить
    ]
  22. ↑ Csankovszki G., Nagy A., Jaenisch R. Synergism of Xist RNA, DNA methylation, and histone hypoacetylation in maintaining X chromosome inactivation. (англ.) // The Journal of cell biology. — 2001. — Vol. 153, no. 4. — P. 773—784. — PMID 11352938. [исправить]
  23. doi:10.1126/science.1157676. — PMID 18535243. [исправить
    ]
  24. doi:10.1126/science.1160952. — PMID 18802003. [исправить
    ]
  25. doi:10.1016/j.devcel.2004.10.005. — PMID 15525528. [исправить
    ]
  26. ↑ 1 2 3 4 Альбертс и др., 2013, с. 729.
  27. doi:10.1126/science.1092674. — PMID 14752160. [исправить
    ]
  28. doi:10.1046/j.1432-0436.2002.690415.x. — PMID 11841480. [исправить
    ]
  29. ↑
    doi:10.1038/ng1705. — PMID 16341221. [исправить
    ]
  30. doi:10.1038/nature12394. — PMID 23863942. [исправить
    ]

Литература

Ссылки


Источник — https://ru.wikipedia.org/w/index.php?title=Xist&oldid=136046500