Эта статья входит в число добротных статей

АДФ-рибозилирование

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
АДФ-рибоза

АДФ-рибозили́рование (

рака[5]. Многие бактериальные токсины, такие как холерный токсин и дифтерийный токсин[англ.], влияют на АДФ-рибозилирование[6]
.

История изучения

Первые предположения о существовании такой посттрансляционной модификации белков, как АДФ-рибозилирование, появились в 1960-х. В это время

фермент, который присоединяет АДФ-рибозу к белкам, его назвали поли(АДФ-рибоза)полимеразой. Поначалу думали, что поли-(АДФ-рибоза) представляет собой линейную цепочку из остатков АДФ-рибозы, соединённых гликозидными связями. Позднее было показано, что через каждые 20—30 остатков цепь может ветвиться[8]
.

Моно-АДФ-рибозилирование было описано несколько лет спустя, когда было обнаружено, что для того, чтобы дифтерийный токсин был активен, необходим NAD+. Токсин активируется при присоединении к нему одного остатка АДФ-рибозы ферментом моно-АДФ-рибозилтрансферазой. Первоначально считалось, что поли-АДФ-рибозилирование участвует только в регуляции экспрессии генов. Однако по мере того как находили новые ферменты, осуществляющие АДФ-рибозилирование, становилось очевидным разностороннее функциональное значение этой модификации. Хотя первый известный фермент

семейства сиртуинов, которые могут катализировать NAD+-зависимое деацетилирование, обладают также моно-АДФ-рибозилтрансферазной активностью[10][11]
.

Каталитический механизм

Механизм АДФ-рибозилирования. Аминокислотные остатки фермента, катализирующего реакцию, выделены синим

Как правило, источником остатков АДФ-рибозы служит NAD+. В этой реакции переноса N-гликозидная связь в NAD+, которая связывает АДФ-рибозу с никотинамидной группой, разрывается, после чего боковая группа модифицируемой аминокислоты осуществляет нуклеофильную атаку. АДФ-рибозилтрансферазы катализируют реакции двух видов: моно-АДФ-рибозилирование и поли-АДФ-рибозилирование.

Моно-АДФ-рибозилирование

Моно-АДФ-рибозилтрансферазы чаще всего катализируют присоединение одного остатка АДФ-рибозы к боковой цепи

глутамата фермента. Другой консервативный остаток глутамата формирует водородную связь с одной из гидроксильных групп рибозы, что облегчает протекание нуклеофильной атаки. В результате разрыва связь никотинамид высвобождается. Модификацию могут убрать ферменты АДФ-рибозилгидролазы, которые разрывают N-гликозидную связь между аргинином и рибозой с высвобождением АДФ-рибозы и немодифицированного белка. Однако в обратной реакции NAD+ не образуется[12]
.

Поли-АДФ-рибозилирование

Поли(АДФ-рибозо)полимеразы (англ. Poly-(ADP-ribose) polymerases, PARP) встречаются преимущественно у эукариот и катализируют присоединение нескольких остатков АДФ-рибозы к белку. Как и при моно-АДФ-рибозилировании, источником АДФ-рибозы служит NAD+. PARP используют каталитическую триаду His-Tyr-Glu для усиления связывания с NAD+ и присоединения собранной цепочки поли-АДФ-рибозы к белку. Остаток глутамата облегчает формирование О-гликозидной связи между двумя остатками рибозы[13]. Существует несколько других ферментов, которые распознают цепочки поли-АДФ-рибозы, гидролизуют их или формируют разветвления. Мотивы, которые с той или иной силой могут связываться с поли-АДФ-рибозой, найдены у более чем 800 белков. Поэтому поли-АДФ-рибозилирование не только меняет структуру и конформацию белка, но может также привлекать к нему другие белки[14].

Аминокислотная специфичность

В качестве акцепторов АДФ-рибозной группы могут выступать боковые цепи многих аминокислот. С химической точки зрения, поли-АДФ-рибозилирование представляет собой

аспартата. Однако впоследствии было показано, что АДФ-рибозилированию могут подвергаться также остатки серина[16][17], аргинина[18], цистеина[19], лизина[20], дифтамида[21], фосфосерина[англ.][22] и аспарагина[23]
.

Биологические функции

Апоптоз

PARP активируются при повреждении

аутоантигеном. При другой форме программируемой клеточной гибели, партанатозе[англ.], происходит накопление поли-АДФ-рибозы, вызванное активацией PARP или инактивацией поли(АДФ-рибоза)гликогидролазы[англ.] — фермента, который гидролизует поли-АДФ-рибозу с образованием свободной АДФ-рибозы. При апоптозе поли-АДФ-рибоза вызывает перемещение в ядро белков, которые запускают фрагментацию ДНК[англ.]. Гиперактивация PARP приводит к некротической гибели клетки, регулируемой фактором некроза опухоли. По пока не ясному механизму ингибиторы PARP[англ.] влияют на некроптоз[25]
.

Регуляция экспрессии генов

АДФ-рибозилирование может оказывать влияние на

сайленсингу соответствующих генов[26]
.

Репарация ДНК

PARP могут принимать участие в репарации одно- и двуцепочечных разрывов в ДНК. Например, PARP1 связывается с ДНК в месте одноцепочечного разрыва и начинает синтезировать поли-АДФ-рибозу, с которой взаимодействует белок XRCC1[англ.]. Он привлекает к месту разрыва другие белки, участвующие в репарации: полинуклеотидкиназу[англ.], которая обрабатывает концы ДНК при эксцизионной репарации оснований, и апратаксин, который участвует в репарации одноцепочечных разрывов и негомологичном соединении концов[27].

PARP1 задействована и в репарации двуцепочечных разрывов, например, в негомологичном соединении концов. Также, вероятно, она замедляет движение репликативной вилки после повреждения ДНК и способствует гомологичной рекомбинации. Возможно, PARP1 участвует в репарации двуцепочечных разрывов вместе с PARP3[англ.]. Существует две гипотезы о характере их совместного действия. Во-первых, они могут функционально заменять друг друга при утрате второй поли-АДФ-рибозилтрансферазы. Согласно другой гипотезе, PARP3 осуществляет моно-АДФ-рибозилирование или синтезирует короткие цепочки из остатков поли-АДФ-рибозы, а также активирует PARP1, которая достраивает их до протяжённых цепей[28].

Разрушение белков

Главным молекулярным механизмом внутриклеточного разрушения дефектных белков является

дрозофилы и человека, анкириновый домен TNKS облегчает взаимодействие с N-концевым связывающим мотивом и C-концевым доменом HbYX белка PI31. Это взаимодействие способствует АДФ-рибозилированию PI31 PARP-доменом танкиразы. Кроме того, обработка клеток дрозофилы ингибитором TNKS, известным как XAV939, нарушает работу 26S-субъединицы протеасомы. Более того, поли-АДФ-рибозилированный PI31 не может больше ингибировать активность α-субъединиц 20S-субъединицы протеасомы. Таким образом, поли-АДФ-рибозилирование PI31, опосредуемое танкиразой, оказывает влияние на работу протеасомы[29]
.

Клиническое значение

Рак

Как обсуждалось выше, PARP1 принимает участие в репарации одно- и двуцепочечных разрывов ДНК, а также регулируют апоптоз. По этой причине клетки с пониженной активностью PARP1 имеют предрасположенность к

лечении рака, поскольку клетки, лишённые хотя бы одной из PARP, быстро погибают. Например, ингибирование PARP1 в раковых клетках вызывает их гибель из-за многочисленных повреждений ДНК. PARP14, вероятно, связана со степенью агрессивности B-клеточных лимфом[англ.][5]
.

Бактериальные токсины

Кристаллическая структура дифтерийного токсина. PDB: 1MDT

Бактериальные АДФ-рибозилирующие

Pseudomonas aeruginosa (экзотоксин A[англ.])[30]
.

Примечания

  1. doi:10.1016/j.tibs.2006.11.006. — PMID 17161604. [исправить
    ]
  2. ↑ Ziegler M. New functions of a long-known molecule. Emerging roles of NAD in cellular signaling. (англ.) // European journal of biochemistry / FEBS. — 2000. — Vol. 267, no. 6. — P. 1550—1564. — PMID 10712584. [исправить]
  3. doi:10.1016/j.tibs.2004.01.007. — PMID 15003268. [исправить
    ]
  4. doi:10.1093/emboj/cdg209. — PMID 12727863. [исправить
    ]
  5. ↑
    doi:10.1111/febs.12290. [исправить
    ]
  6. ↑ 1 2 Krueger K. M., Barbieri J. T. The family of bacterial ADP-ribosylating exotoxins. (англ.) // Clinical Microbiology Reviews. — 1995. — January (vol. 8, no. 1). — P. 34—47. — PMID 7704894. [исправить]
  7. ↑ CHAMBON P., WEILL J. D., MANDEL P. Nicotinamide mononucleotide activation of new DNA-dependent polyadenylic acid synthesizing nuclear enzyme. (англ.) // Biochemical and biophysical research communications. — 1963. — Vol. 11. — P. 39—43. — PMID 14019961. [исправить]
  8. ↑ Hayaishi, O.; Ueda, K. Poly- and Mono(ADP-ribosyl)ation Reactions: Their Significance in Molecular Biology. In ADP-Ribosylation Reactions: Biology and Medicine (англ.). — New York: Academic Press, 2012.
  9. doi:10.1128/MMBR.00040-05. — PMID 16959969. [исправить
    ]
  10. doi:10.1006/bbrc.1999.0897. — PMID 10381378. [исправить
    ]
  11. doi:10.1016/j.molcel.2015.06.013. — PMID 26166706. [исправить
    ]
  12. doi:10.1007/s00726-010-0676-2. [исправить
    ]
  13. ↑ Нилов, ДК; Пушкарев, СВ; Гущина, ИВ; Манасарян, ГА; Кирсанов, КИ; Швядас, ВК (2020). "Моделирование фермент-субстратных комплексов поли(ADP-рибозо)полимеразы 1 человека". Биохимия. 85: 116–125. doi:10.31857/S0320972520010091.
  14. doi:10.3390/biom3010001. [исправить
    ]
  15. doi:10.1016/j.chembiol.2017.04.003. [исправить
    ]
  16. doi:10.1038/nchembio.2180. [исправить
    ]
  17. doi:10.1016/j.molcel.2017.01.003. [исправить
    ]
  18. doi:10.1016/j.jprot.2011.07.003. — PMID 21784185. [исправить
    ]
  19. ↑ McDonald L. J., Moss J. Enzymatic and nonenzymatic ADP-ribosylation of cysteine. (англ.) // Molecular And Cellular Biochemistry. — 1994. — September (vol. 138, no. 1-2). — P. 221—226. — PMID 7898467. [исправить]
  20. doi:10.1093/nar/gkq463. — PMID 20525793. [исправить
    ]
  21. ↑ Oppenheimer N. J., Bodley J. W. Diphtheria toxin. Site and configuration of ADP-ribosylation of diphthamide in elongation factor 2. (англ.) // The Journal Of Biological Chemistry. — 1981. — 25 August (vol. 256, no. 16). — P. 8579—8581. — PMID 6267047. [исправить]
  22. ↑ Smith J. A., Stocken L. A. Chemical and metabolic properties of adenosine diphosphate ribose derivatives of nuclear proteins. (англ.) // The Biochemical Journal. — 1975. — June (vol. 147, no. 3). — P. 523—529. — PMID 1167158. [исправить]
  23. ↑ Manning D. R., Fraser B. A., Kahn R. A., Gilman A. G. ADP-ribosylation of transducin by islet-activation protein. Identification of asparagine as the site of ADP-ribosylation. (англ.) // The Journal Of Biological Chemistry. — 1984. — 25 January (vol. 259, no. 2). — P. 749—756. — PMID 6582063. [исправить]
  24. ↑ Scovassi A. I., Denegri M., Donzelli M., Rossi L., Bernardi R., Mandarino A., Frouin I., Negri C. Poly(ADP-ribose) synthesis in cells undergoing apoptosis: an attempt to face death before PARP degradation. (англ.) // European Journal Of Histochemistry : EJH. — 1998. — Vol. 42, no. 4. — P. 251—258. — PMID 10068897. [исправить]
  25. ↑ Aredia F., Scovassi A. I. Involvement of PARPs in cell death. (англ.) // Frontiers In Bioscience (Elite Edition). — 2014. — 1 June (vol. 6). — P. 308—317. — PMID 24896207. [исправить]
  26. doi:10.1021/cr5004248. — PMID 25575290. [исправить
    ]
  27. doi:10.1016/j.dnarep.2015.02.005. — PMID 25795425. [исправить
    ]
  28. doi:10.4161/cc.11.1.18793. [исправить
    ]
  29. doi:10.1016/j.cell.2013.03.040. [исправить
    ]
  30. doi:10.1146/annurev.micro.62.081307.162848. — PMID 18785839. [исправить
    ]
Источник — https://ru.wikipedia.org/w/index.php?title=АДФ-рибозилирование&oldid=125528383