Антителозависимое усиление инфекции

Антителозави́симое усиле́ние инфе́кции (

Феномен антителозависимого усиления инфекции возникает тогда, когда специфические для вирусного белка антитела связываются с ним и, взаимодействуя с рецепторами, расположенными на поверхности иммунных клеток, усиливают проникновение вируса в них. В отдельных случаях в этих клетках вирус реплицируется, а не уничтожается^[5]. Эффект ADE возникает при неполной специфичности антитела вирусу — в организме есть антитела для одного серотипа вируса, а инфицирование произошло другим серотипом^[6].

Антителозависимое усиление инфекции характерно для возбудителей ВИЧ, лихорадки Эбола, гепатита С, лихорадки Марбург, кори, жёлтой лихорадки^[5].

Среди вирусов человека и животных, которые могут вызывать ADE, есть

Феномен антителозависимого усиления инфекции, вероятно, является препятствием для создания вакцины против ВИЧ[7].

Феномен антителозависимого усиления инфекции первым описал в 1964 году Ройл Хоукис (англ. R. A. Hawkes^[8]). Он обнаружил повышение продукции различных флавивирусов в наивных к нему клетках куриного эмбриона при низком содержании специфических антител^[9]. Впоследствии он привёл доказательства, что увеличение «выхода» вируса в подобных экспериментах вызвано образованием комплекса «вирус-антитело»^[10].

В конце 1960-х и начале 1970-х годов другие исследователи обнаружили роль ADE в

Антителозависимое усиление инфекции, вызываемой вирусом денге, приводит к тому, что создать безопасную вакцину^[англ.] крайне сложно^[12]. Компания Санофи Пастер (Франция) попыталась это сделать и создала вакцину, которая содержала антигены ко всем четырём серотипам вируса лихорадки денге. Вакцина этой компании получила название «Денгваксия» (Dengvaxia)^[13]. Серьёзным недостатком «Денгваксии» является то, что она действует точно так же, как естественная первичная инфекция, и резко увеличивает риск развития тяжёлой вторичной инфекции, которая связана с более тяжёлой формой лихорадки денге. Причина этого явления, по мнению авторов обзора литературы, связана с явлением антителозависимого усиления инфекции^[13].

Так, в рамках клинического исследования была проведена вакцинация более 10 000 детей в возрасте 2—14 лет в пяти странах Азиатско-Тихоокеанского региона. Анализ данных, который провели специалисты из компании Санофи Пастер, показал, что вакцинирование детей, которым было меньше 9 лет, приводило к их частому тяжёлому заболеванию и госпитализации по причине лихорадки денге. Причём частота этой госпитализации в два раза превышала частоту госпитализации детей из контрольной группы, в которой дети не были вакцинированы^[13]. В другой статье данные объяснялись тем, что чем младше ребенок, тем менее вероятно, что он уже сталкивался с инфекцией денге, и тем более вероятно, что вакцина сделала его столкновение с инфекцией гораздо более опасным по сравнению с невакцинированным ребенком^[14].

Департамент здравоохранения Филиппин начал программу массовой вакцинации «Денгваксией» в апреле 2016 года, которая включала приблизительно 830 тысяч детей, но приостановил программу в конце 2017 года. Остановка программы вакцинации произошла, когда Санофи Пастер обнародовала результаты вакцинации. Оказалось, что вакцина в какой-то степени защищала детей старшего возраста, но часто вредила здоровью детей младшего возраста, у которых не было иммунитета к вирусу денге^[15]. Согласно рекомендациям ВОЗ существует повышенный риск госпитализации и развития тяжёлой формы лихорадки денге у серонегативных лиц, начиная примерно через 30 месяцев после получения первой дозы вакцины^[16]. Серонегативными называются люди, не имеющие антител на определённый инфекционный агент. История получила широкую международную огласку как «Dengvaxia controversy» (также «Dengvaxia issue» или «Dengvaxia mess»)^[17][18][19].

В настоящее время вакцина «Денгваксия», согласно информации Центра по предотвращению инфекционных заболеваний

С начала 2020 года, когда в мире стала стремительно распространяться эпидемия COVID-19^[23], вызванная коронавирусом SARS-CoV-2, с 11 марта 2020 года охарактеризованная Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) как пандемия COVID-19^[24][25], интерес к феномену антителозависимого усиления инфекции (ADE) многократно возрос. Это связано, в первую очередь, с заявленным началом разработки различными ведущими научными центрами вакцины против нового коронавируса, где одним из важнейших факторов, определяющих её безопасность, является отсутствие феномена ADE^[26]. В России в 2012 году было издано «Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств (иммунобиологические лекарственные препараты)». В разделе «Феномен антителозависимого усиления инфекции при доклиническом изучении иммунобиологических лекарственных препаратов» приведён алгоритм исследования феномена ADE в клеточной культуре и в экспериментах с животными. Обсуждение проблемы антителозависимого усиления инфекции при разработке вакцин против SARS-CoV-2 и терапии моноклональными антителами подробно изложено в опубликованной работе в журнале Nature^[27]. Так же эта проблема поднимается в другой статье в журнале Nature Biotechnology^[28].

Феномен антителозависимого усиления инфекции описан для вирусов с

Вирус инфекционного перитонита кошек (Feline infectious peritonitis (FIP) или (FIPV))^[34][35] представляет собой альфа-коронавирус, которым часто заражаются как домашние, так и дикие кошки^[36]. У многих животных заболевание проходит бессимптомно или вызывает слабое кишечное расстройство. Однако у некоторых кошек развивается перитонит, который почти всегда приводит к летальному исходу. Вирус FIPV существует в двух формах, которые называют биотипами или патотипами. Один из биотипов отвечает за бессимптомное заболевание, а другой за тяжёлое. Предполагается, что два биотипа различаются генетически, однако доказать эту гипотезу пока не удалось^[35][37]. Поэтому в реальности окончательно не известно, чем отличаются биотипы. Вакцинация против FIPV может усугублять тяжесть заболевания и приводить к летальному исходу^[38]. Эту проблему объясняют ADE, поскольку показано, что in vitro инфицирование макрофагов вирусом FIPV может быть инициировано моноклональными антителами, нацеленными на шиповидный S-белок^[39][40]. Интересно, что в основном ADE вызывали антитела подкласса IgG2а, способные нейтрализовать вирус, в то время как протестированные антитела подкласса IgG1 не вызывали такого эффекта^[40]. Вирусное заражение макрофагов и моноцитов in vitro наблюдали и с антителами из сывороток кошек, инфицированных вирусом^[41]. Эффект ADE также объясняет, почему у половины кошек после экспериментального заражения FIPV развивается перитонит в случае, если их предварительно пассивно иммунизировали антивирусными антителами^[42]. В некоторых странах производится вирусная вакцина против FIPV, основанная на аттенуированном вирусе и применяемая в форме капель для носа. Однако использование этой вакцины, как с точки зрения безопасности, так и эффективности, остаётся спорным вопросом^[38][43]. Интересно, что вакцинация векторным конструктом, экспрессирующим N-белок вируса, приводит к лучшим результатам: при заражении вирусом вакцинированных большая часть кошек остаётся живыми^[44].

Некоторые бета-коронавирусы способны провоцировать антителозависимое усиление инфекции. Это явление для вирусов SARS-CoV-1 и MERS-CoV, вызывающих соответственно

Так, антитела к S-белку SARS-CoV-1 способствуют проникновению вируса в В-клетки[33]^[50], моноциты^[46][47][51] и макрофаги^[33][45][47]. В этих клетках вирус реплицируется, но не даёт продуктивной инфекции. Это может быть связано с тем, что заражаемые иммунные клетки не экспрессируют в достаточном количестве сериновых протеаз, необходимых для активации вирионов. Однако не исключено, что неактивные вирионы могут активироваться и становиться инфекционными при проникновении в клетки дыхательного эпителия, в мембранах которых присутствуют нужные для активации протеазы. В то же время, репликация вируса, даже без образования инфекционных вирионов, может приводить к массовой гибели иммунных клеток, несущих рецептор Fc𝛾RIIγ. ADE также провоцируют некоторые моноклональные антитела к S-белку SARS-CoV-1^[51] и МERS-CoV^[52].

Существуют примеры того, что антитела класса

Было показано, что

Специфические нейтрализующие антитела связывают вирус намного прочнее, и вирус полностью теряет способность инфицировать клетки. Более того, вирус, будучи внутри моноцита или макрофага, не может высвободиться после поглощения комплекса вирус-антитело и подвергается разрушению. Таким образом, комплекс вируса с специфическими нейтрализующими антителами приводит к элиминации вируса из организма, а комплекс с несовершенными антителами, у которых константа связывания (константа ассоциации, Ка) ниже по сравнению с нейтрализующими антителами, — к репликации вируса в клетках иммунной системы, усилению инфекции и возможному цитокиновому шторму.

Экспрессия двух видов рецепторов FcγRIIa и FcγRIIb, но не FcγRI или FcγRIIIa, индуцировала ADE, вызванное SARS-CoV-1^[75]. При этом было показано, что тяжесть заболевания SARS зависит от аллельного полиморфизма FcγRIIa; у индивидуумов с изоформой FcγRIIa-рецептора, который взаимодействует как с IgG1, так и с IgG2, развивается более тяжёлое заболевание, чем у индивидуумов с изоформой FcγRIIa-рецептора, который связывается только с IgG2^[76].

FcγRII-рецепторы связывают только IgG-антитела^[77]. В некоторых экспериментах было показано, что ADE в основном вызывается антителами подкласса IgG2a, в то время как тестируемые антитела подкласса IgG1 не вызывали такого эффекта^[78].

На основании анализа литературы

В работе показано^[52], что моноклональные нейтрализующие антитела, специфичные к RBD, опосредуют проникновение вируса MERS-CoV в иммунные клетки, функционально имитируя вирус-специфические рецепторы. Авторы считают, что антитела, направленные против других участков S-белка и не связанные с его конформационными изменениями, с меньшей вероятностью будут приводить к ADE. Также показан доза-зависимый эффект степени тяжести ADE от концентрации антител^[52].

S-белок бета-коронавирусов существует в виде тримера и состоит из трёх цепей, каждая из которых, в свою очередь, образует две cубъединицы S1 и S2^[80]. Субъединица S1 несёт рецептор-связывающий домен (RBD). Между субъединицами S1 и S2 находится сайт разрезания сериновыми протеазами.^[81] Вирус приобретает способность инфицировать клетки только после того, как происходит протеолитическое расщепление и каждая молекула белка разделяется на две субъединицы. S1 может находиться в двух конформациях — открытой и закрытой. Биофизическое исследование структуры S-белка SARS-CoV-2 и анализ структуры с разрешением в 3.5 A показали, что наиболее часто встречается S-белок, у которого одна из молекул тримера RBD находится в открытой конформации^[80].

Вакцинация векторным конструктом, экспрессирующим N-белок SARS-CoV-1, способствует развитию тяжёлой пневмонии у мышей после инфекции SARS-CoV-1^[58]. Возможно, эта пневмония связана с ADE.^{[источник не указан 1254 дня]}

Хотя возможен и другой механизм, так было показано, что N-белки SARS-CoV, MERS-CoV и SARS-CoV-2 могут связываться с сериновой протеазой MASP-2, которая участвует в пути активации комплемента. Связывание вызывает индуцированную белком гиперактивацию комплемента. Гиперактивация усугубляет индуцированную воспалительную пневмонию у мышей, поэтому можно предположить, что оно будет вызывать аналогичные проблемы у людей. Мотив N-белка (115—123) напрямую взаимодействует с MASP-2^[82].

Вен Ши Ли и другие указали, что тяжесть заболевания и иммунный ответ связаны с вирусной нагрузкой нелинейно: «Пациенты с симптомами показали более высокие титры антител к SARS-CoV-2 и быстрее выводили вирус из верхних дыхательных путей». Они также отметили, что данные исследований свидетельствуют: «Т-клеточные ответы против SARS-CoV-2 могут быть обнаружены на высоком уровне при лёгких и бессимптомных инфекциях, тогда как сильные титры антител более тесно связаны с тяжёлым COVID-19». Они подчеркнули важность сбора информации о механизмах ADE при COVID-19 для обеспечения безопасности вакцин при их широком применении[88].

В пользу того, что антитела к S-белку могут вредить пациентам, вызывая ADE, говорит наблюдение, сделанное на малой группе пациентов из шести человек, три из которых выздоровели, а три умерли. Сравнительный анализ специфического гуморального ответа показал, что у пациентов, умерших от SARS-CoV-1-инфекции, нейтрализующие антитела к S-белку вырабатывались значительно быстрее, чем у выздоровевших людей^[92]. Так было выявлено, что на 15-й день заболевания у пациентов, впоследствии умерших, титр антител к S-белку был значимо выше, чем у тех, кто впоследствии выздоровел. При этом, хотя титр нейтрализующих антител в течение заболевания у впоследствии умерших пациентов рос быстрее по сравнению с титром у впоследствии выздоровевших пациентов, он также быстрее падал. В то же время, у пациентов, которые впоследствии выздоровели, титр антител увеличивался медленнее, но вырастал до более высокого уровня и дольше держался на этом уровне. Такая динамика изменения титров антител была характерна как для IgM, так и IgG-антител^[92]. Можно предположить, что у пациентов, впоследствии умерших, развилось антителозависмое усиление вирусной инфекции в тяжёлой форме и быстрая выработка антител к S-белку, которые не могли нейтрализовать вирус, способствовала этому. Возможно, замедленный рост титра способствовал выработке антител с более высокой константой связывания, соответствующей более прочным комплексам антиген-антитело, с аффинностью и авидностью, достаточными для нейтрализации вируса. Значимое превышение уровня антител у тяжёлых больных по сравнению с нетяжёлыми наблюдалось и на выборке из 325 пациентов в другой работе^[93]. Такие же данные получили и другие исследователи на выборке из 347 больных SARS. Более того, было обнаружено, что у пациентов, впоследствии умерших, антитела появлялись раньше всего^[94].