Myc

Myc
Myc
	Структура белка Myc (красный) в комплексе с Max (синий) и ДНК (PDB 1nkp). Оба белка связаны с большой бороздкой ДНК и образуют вилкоподобную структуру
Доступные структуры
PDB	Поиск ортологов: PDBe, RCSB
	Список идентификаторов PDB 1A93, 1EE4, 1MV0, 1NKP, 2A93, 2OR9
Идентификаторы
Символ	MYC ; MRTL; MYCC; bHLHe39; c-Myc
Внешние ID	OMIM: 190080 MGI: 97250 HomoloGene: 31092 ChEMBL: 1250348 GeneCards: Ген MYC
Функция	• RNA polymerase II core promoter proximal region sequence-specific DNA binding; • RNA polymerase II core promoter proximal region sequence-specific DNA binding transcription factor activity involved in positive regulation of transcription; • DNA binding; • sequence-specific DNA binding transcription factor activity; • protein binding; • transcription factor binding; • protein complex binding; • protein dimerization activity; • repressing transcription factor binding; • E-box binding;
Компонент клетки	• nucleus; • nucleoplasm; • nucleolus; • spindle; • protein complex;
Биологический процесс	• negative regulation of transcription from RNA polymerase II promoter; • MAPK cascade; • branching involved in ureteric bud morphogenesis; • positive regulation of mesenchymal cell proliferation; • energy reserve metabolic process; • chromatin remodeling; • transcription, DNA-templated; • transcription initiation from RNA polymerase II promoter; • cellular iron ion homeostasis; • cellular response to DNA damage stimulus; • cell cycle arrest; • transforming growth factor beta receptor signaling pathway; • Notch signaling pathway; • positive regulation of cell proliferation; • response to gamma radiation; • gene expression; • regulation of gene expression; • oxygen transport; • regulation of telomere maintenance; • negative regulation of stress-activated MAPK cascade; • cellular response to UV; • cellular response to drug; • response to drug; • negative regulation of apoptotic process; • positive regulation of cysteine-type endopeptidase activity involved in apoptotic process; • fibroblast apoptotic process; • negative regulation of monocyte differentiation; • positive regulation of transcription, DNA-templated; • positive regulation of transcription from RNA polymerase II promoter; • positive regulation of fibroblast proliferation; • negative regulation of fibroblast proliferation; • positive regulation of epithelial cell proliferation; • chromosome organization; • negative regulation of cell division; • canonical Wnt signaling pathway; • response to growth factor; • positive regulation of metanephric cap mesenchymal cell proliferation; • positive regulation of DNA biosynthetic process; • positive regulation of response to DNA damage stimulus;
	Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи

Myc, или протоонкогенный белок Myc, —

ДНК (E-boxes) и усиливает активность ацетилтрансфераз гистонов (англ. HAT). Таким образом, Myc не только является классическим примером фактора транскрипции, но и регулирует структуру хроматина, изменяя ацетилирование гистонов в участках, богатых генами, а также в некодирующих районах^[2]

.

Мутации гена MYC обнаружены во многих опухолях, при этом ген экспрессируется постоянно, что приводит к нарушению регуляции активности многих генов, в том числе, отвечающих за пролиферацию клеток. Транслокация t(8;14), затрагивающая участок 8-й хромосомы, содержащий ген MYC, вызывает лимфому Беркитта. Временное ингибирование гена MYC селективно уничтожает клетки рака лёгкого мыши, таким образом, Myc является потенциальной мишенью для лекарственных средств^[3]

.

Открытие

Ген MYC позвоночных был идентифицирован в 1982 году по его гомологическому сходству с онкогеном вируса миелоцитоматоза птиц v-Myc^[4]^[5]. Открытый клеточный ген назвали c-MYC, или просто MYC.

Ген MYC также был идентифицирован как основной онкоген при лимфоме Беркитта^[6]^[7]^[8]^[9]. Для злокачественных клеток при этом заболевании характерна транслокация с участием 8-ой хромосомы. Клонирование места транслокации, показало, что MYC это ключевой затронутый ген.

Структура и регуляция

Белок Myc принадлежит к семейству факторов транскрипции Myc, которое также включает белки N-Myc и L-Myc. Семейство Myc содержит домен bHLH/LZ (основная спираль-петля-спираль/лейциновая застёжка). Белок Myc при помощи домена bHLH связывается с ДНК, а лейциновая застёжка позволяет ему формировать гетеродимер с белком Max, также фактором транскрипции с доменом bHLH.

Транскрипция гена MYC человека может начинаться с четырёх различных промоторов: P0, P1, P2 или P3^[10]. Основными являются промоторы P1 и P2, которые отвечают за синтез 75—90 % и 10—25 % мРНК MYC.

мРНК MYC содержит два альтернативных старт-кодона: классический AUG старт-кодон во втором экзоне и более редкий CUG — в первом^[11]. В результате трансляции с этих двух кодонов образуются две изоформы MYC: MYC1 (длинная) и MYC2 (короткая). Две изоформы идентичны по аминокислотной последовательности, но MYC1 имеет дополнительный короткий N-концевой участок.

Изоформы мРНК MYC, синтезированные с разных промоторов, отличаются по белкам, которые они кодируют. Так, Р1- и Р2-мРНК кодируют MYC1 и MYC2, P0-мРНК является полицистронной и кодирует ещё два дополнительных пептида, а с P3-мРНК синтезируется только MYC1^[12].

мРНК MYC содержит IRES^[12]^[13], а значит, может транслироваться в условиях, когда 5'-кэпзависимая трансляция невозможна, например, в случае вирусной инфекции.

Ген MYC активирован при некоторых заболеваниях человека в результате амплификации, транслокации или какого-либо другого механизма^[10].

мРНК и белок MYC имеют очень короткое время полужизни — 15 и 30 минут соответственно^[10].

Взаимодействия

Показаны белок-белковые взаимодействия Myc с продуктами генов NMI,^[14] NFYC,^[15] NFYB,^[16] Cyclin T1,^[17] RuvB-like 1,^[18]^[19] GTF2I,^[20] BRCA1,^[14]^[21]^[22]^[23] белком 1 T-клеточной лимфомы, вызывающим метастазы,^[24] ACTL6A,^[19] PCAF,^[25] MYCBP2,^[26] MAPK8,^[27] Bcl-2,^[28] гомологом фактора инициации транскрипции SPT3,^[25] SAP130,^[25] DNMT3A,^[29] Smad2 и Smad3,^[30] MAX,^[31]^[32]^[33]^[34]^[35]^[36]^[37]^[38]^[39]^[40]^[41]^[42]^[43]^[30] MYCBP,^[44] HTATIP,^[45] ZBTB17,^[46]^[47] Transformation/transcription domain-associated protein,^[19]^[25]^[32]^[33] TADA2L,^[25] PFDN5,^[48]^[49] MAPK1,^[28]^[50]^[51] TFAP2A,^[52] P73,^[53] TAF9,^[25] YY1,^[54] SMARCB1,^[34] SMARCA4,^[19]^[31] MLH1^[35] и EP400.^[18]

Томас с соавторами показали, что посадка MYC на хроматин и способность MYC содействовать формированию индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (

ИПСК), а также вызывать канцерогенез, зависит от его непосредственного взаимодействия с белком WDR5, являющегося членом семейства белков с повторами WD40^[55]

.

Также Myc вызывает пролиферацию B-лимфоцитов^[56].

Функции

Основная функция Myc заключается в регуляции транскрипции большого количества генов. Среди мишеней Myc есть гены, участвующие в пролиферации и

метаболизма^[57]. Myc формирует гетеродимер с белком Max и в таком комплексе связывает E-боксы в ДНК (5'-CACGTG-3'). Для Myc-опосредованной активации транскрипции необходимо взаимодействие Myc с ещё одним белком — TRRAP (англ. transformation/transcription domain-associated protein), который привлекает гистоацетилтрансферазы к местам инициации транскрипции. Гистонацетилтрансферазы ацетилируют гистоны в промоторных

областях, что ведёт к деконденсации хроматина и облегчению доступа аппарата транскрипции к ДНК.

Существует точка зрения, что Myc регулирует транскрипцию не только с тех промоторов, которые содержат E-боксы, но практически со всех активных промоторов за счёт стимуляции элонгации транскрипции [57].

Роль в заболеваниях человека

Регуляция количества Myc нарушена, по некоторым оценкам, в 70 % случаев рака^[57]. Неоднократно было показано, что подавление активности Myc приводит к уменьшению размеров опухолей разного происхождения. Это белок является очень привлекательной мишенью для противораковой терапии.

Реципрокная хромосомная транслокация t(8;14), при которой ген MYC оказывается под контролем регуляторных элементов локуса, кодирующего тяжёлые цепи иммуноглобулинов, часто обнаруживается при лимфоме Беркитта и реже при других B-лимфопролиферативных заболеваниях. Эта и другие транслокации с участием 14-й хромосомы происходят в результате ошибок в работе V(D)J-рекомбиназы^[58].