Апоптоз
Апопто́з (
Исследования программируемой клеточной смерти ведутся с конца 1960-х годов. Термин «апоптоз» был впервые употреблён в 1972 году в работе британских учёных — Дж. Керра, Э. Уайли и А. Керри. Одними из первых к изучению генетики и молекулярных механизмов апоптоза приступили С. Бреннер, Дж. Салстон и Р. Хорвиц, все трое в 2002 году были удостоены Нобелевской премии по физиологии или медицине за открытия в области генетической регуляции развития органов и за достижения в исследованиях программируемой клеточной смерти. В настоящее время установлены основные механизмы реализации апоптоза в эукариотических клетках, активно ведутся исследования регуляторов и активаторов апоптоза. Интерес учёных связан с возможностью применения знаний о программируемой клеточной смерти в медицине при лечении онкологических, аутоиммунных и нейродегенеративных заболеваний.[4]
В организме среднестатистического взрослого человека в результате апоптоза погибает ежедневно порядка 50—70 миллиардов клеток. Для среднестатистического ребёнка в возрасте от 8 до 14 лет число клеток, погибших путём апоптоза, составляет порядка 20—30 миллиардов в день. Суммарная масса клеток, которые на протяжении 1 года жизни подвергаются разрушению, эквивалентна массе тела человека. При этом восполнение утраченных клеток обеспечивается за счёт пролиферации — увеличения клеточной популяции путём деления.[5]
История исследования
![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/c/c1/The_total_number_of_publications_on_programmed_cell_death.svg/220px-The_total_number_of_publications_on_programmed_cell_death.svg.png)
Прогрессивное развитие методов изучения клетки к концу XIX века было сопряжено с важными открытиями в области цитологии. Тем не менее регистрируемые факты клеточной смерти в рамках представлений той эпохи считались случайными и незапланированными явлениями.[7] К примеру, упоминание факта клеточной смерти встречается в работе Карла Фохта, датированной 1842 годом.[8][9]
Более пристальное внимание процессу клеточной гибели было уделено во второй половине
В 1974 году трое учёных из кембриджской лаборатории молекулярной биологии — Сидней Бреннер, Джон Салстон и Роберт Хорвиц — приступили к изучению развития клеток нематоды Caenorhabditis elegans. В ходе их исследований выяснилось, что при развитии C. elegans погибает 131 из 1090 клеток. Со временем учёным удалось выявить генетические детерминанты и молекулярные механизмы апоптоза.[11] В итоге С. Бреннер, Дж. Салстон и Р. Хорвиц в 2002 году были удостоены Нобелевской премии по физиологии или медицине за открытия в области генетической регуляции развития органов и за достижения в исследованиях программируемой клеточной смерти.[12] Помимо этого в 2000 году Роберту Хорвицу наряду с Джоном Керром была вручена премия Пауля Эрлиха и Людвига Дармштедтера.[4]
Начиная с последней декады XX века наблюдается интенсивное увеличение числа публикаций, посвящённых исследованиям апоптоза. В 1988 году было установлено, что
К 2000 году число публикаций на тему апоптоза превышало 35 539[4], а уже к марту 2008 года количество публикаций превысило отметку в 143 400.[6] В настоящее время установлены основные механизмы реализации апоптоза в эукариотических клетках, активно ведутся исследования регуляторов и активаторов апоптоза. Интерес учёных связан с возможностью применения знаний о программируемой клеточной смерти при лечении онкологических, аутоиммунных и нейродегенеративных заболеваний.[4][6]
В связи с тем, что преобладающее большинство исследований морфологии и молекулярных механизмов апоптоза проводится на животных,[16] а также на основании общности функций и консервативности механизмов апоптоза, нижеследующее описание ведётся преимущественно на примере апоптоза млекопитающих. |
Фазы апоптоза
Процесс апоптоза можно условно разделить на три фазы: сигнальную (индукторную), эффекторную и деградационную (фаза экзекуции или деструкции)[1][17][18].
Сигнальная фаза
Инициация апоптоза может происходить посредством внешних (внеклеточных) или внутриклеточных факторов. Например, в результате
Рецептор-зависимый сигнальный путь
![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/5/5d/Scheme_of_apoptosis_signal_transduction_by_receptors_CD95%2C_TNFR1_and_DR3.svg/300px-Scheme_of_apoptosis_signal_transduction_by_receptors_CD95%2C_TNFR1_and_DR3.svg.png)
Процесс апоптоза часто (например, у млекопитающих) начинается с взаимодействия специфических внеклеточных лигандов
Все рецепторы смерти представляют собой трансмембранные белки, характеризующиеся наличием общей последовательности из 80 аминокислот в цитоплазматическом домене. Данная последовательность называется доменом смерти (англ. death domain или кратко DD) и является необходимой для трансдукции сигнала апоптоза[19]. Внеклеточные участки рецепторов смерти взаимодействуют с тримерами лигандов (CD95L, TNF, Apo3L, Apo2L и т. п.). Тримеры лигандов в результате взаимодействия тримеризуют рецепторы смерти (то есть «сшивают» 3 молекулы рецептора)[21]. Активированный таким образом рецептор взаимодействует с соответствующим внутриклеточным адаптером (или адаптерами). Для рецептора CD95(Fas/APO-1) адаптером является FADD (от англ. Fas-associated DD-protein — «белок, взаимодействующий с доменом смерти Fas-рецептора»). Для рецепторов TNFR1 и DR3 адаптером является TRADD (от англ. TNFR1-associated DD-protein — «белок, взаимодействующий с доменом смерти TNFR1-рецептора»).
Адаптер, ассоциированный с рецептором смерти, вступает во взаимодействие с эффекторами — пока ещё неактивными предшественниками протеаз из семейства инициирующих каспаз — с прокаспазами. В результате цепочки взаимодействия «лиганд-рецептор-адаптер-эффектор» формируются агрегаты, в которых происходит активация каспаз. Данные агрегаты именуются апоптосомами, апоптозными шаперонами или сигнальными комплексами, индуцирующими смерть (от англ. DISC — death-inducing signaling complex — «сигнальный комплекс, индуцирующий смерть»). Примером апоптосомы может служить комплекс FasL-Fas-FADD-прокаспаза-8, в котором активируется каспаза-8[22][23].
Рецепторы смерти, адаптеры и эффекторы взаимодействуют между собой сходными по структуре доменами: DD, DED, CARD. DD (от англ. death domain — «домен смерти») участвует во взаимодействии рецептора Fas с адаптером FADD и во взаимодействии рецепторов TNFR1 или DR3 с адаптером TRADD. Посредством домена DED (от англ. death-effector domain — «домен эффектора смерти») осуществляется взаимодействие адаптера FADD с прокаспазами −8 и −10. Домен CARD (от англ. caspase activation and recruitment domain — «домен активации и рекрутирования каспазы») участвует во взаимодействии адаптера RAIDD с прокаспазой-2[22].
Посредством рецепторов смерти могут быть активированы три инициирующие каспазы: −2; −8 и −10[22]. Активированные инициирующие каспазы далее участвуют в активации эффекторных каспаз.
![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/0/0f/Model_%E2%84%96_2_of_apoptosome_formation_and_activation_of_caspase-9_and_caspase-3_%28ru%29.svg/280px-Model_%E2%84%96_2_of_apoptosome_formation_and_activation_of_caspase-9_and_caspase-3_%28ru%29.svg.png)
«Цитохром c — APAF-1 — CARD — прокаспаза-9»[24]
Митохондриальный сигнальный путь
Большинство форм апоптоза у позвоночных реализуется по митохондриальному пути, а не через рецепторы клеточной гибели[25]. Митохондриальный сигнальный путь апоптоза реализуется в результате выхода апоптогенных белков из межмембранного пространства митохондрий в цитоплазму клетки. Высвобождение апоптогенных белков, предположительно, может осуществляться двумя путями: за счёт разрыва митохондриальной мембраны или же путём открытия высокопроницаемых каналов на внешней мембране митохондрий[22][26].
Ключевым событием митохондриального пути апоптоза является повышение проницаемости наружной мембраны митохондрий (
Разрыв внешней мембраны митохондрий объясняется увеличением объёма митохондриального матрикса. Данный процесс связывают с раскрытием пор митохондриальной мембраны, приводящим к снижению мембранного потенциала и высокоамплитудному набуханию митохондрий вследствие осмотического дисбаланса. Поры диаметром 2,6—2,9 нм способны пропускать низкомолекулярные вещества массой до 1,5
![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/ru/thumb/9/95/%D0%A1%D1%82%D1%80%D1%83%D0%BA%D1%82%D1%83%D1%80%D0%B0_%D0%B0%D0%BF%D0%BE%D0%BF%D1%82%D0%BE%D1%81%D0%BE%D0%BC%D1%8B.jpg/220px-%D0%A1%D1%82%D1%80%D1%83%D0%BA%D1%82%D1%83%D1%80%D0%B0_%D0%B0%D0%BF%D0%BE%D0%BF%D1%82%D0%BE%D1%81%D0%BE%D0%BC%D1%8B.jpg)
Цитохром c в цитоплазме клетки участвует в формировании апоптосомы вместе с белком APAF-1 (от англ. Apoptosis Protease Activating Factor-1 — «активирующий фактор апоптотической протеазы-1»). Предварительно APAF-1 претерпевает конформационные изменения в результате реакции, протекающей с затратой энергии АТФ. Предполагается, что трансформированный APAF-1 приобретает способность связывать цитохром c. К тому же открывается доступ CARD-домена APAF-1 для прокаспазы-9. В итоге происходит олигомеризация 7 субъединиц трансформированного белка APAF-1 с участием цитохрома c и прокаспазы-9.[24] Так образуется апоптосома, активирующая каспазу-9. Зрелая каспаза-9 связывает и активирует прокаспазу-3 с образованием эффекторной каспазы-3.[22] Высвобождающийся из межмембранного пространства митохондрий флавопротеин AIF является эффектором апоптоза, действующим независимо от каспаз.[22][30]
Другие пути индукции апоптоза
Реализация апоптоза может происходить в результате комбинированного действия двух основных сигнальных путей — рецептор-зависимого и митохондриального.[31] Помимо этого, существует ряд менее распространённых механизмов инициации апоптоза. Например, за счёт активации прокаспазы-12, локализованной в эндоплазматическом ретикулуме. Высвобождение и активация прокаспазы-12 при этом обусловлены нарушениями внутриклеточного гомеостаза ионов кальция (Ca2+).[32] Активация апоптоза также может быть связана с нарушением адгезии клеток.[33]
В качестве ещё одного фактора индукции апоптоза рассматривается атака инфицированных клеток цитотоксическими Т-лимфоцитами, которые, помимо активации Fas-рецептора, способны секретировать перфорин вблизи мембраны заражённой клетки. Перфорин, полимеризуясь, образует трансмембранные каналы, через которые внутрь клетки поступают лимфотоксин-альфа и смесь сериновых протеаз (гранзимов). Далее гранзим B активирует каспазу-3 и запускается каспазный каскад.[34]
Возможна инициация клеточной смерти при высвобождении
Эффекторная фаза
В течение эффекторной фазы различные инициирующие пути конвертируются в один (или несколько) общий путь апоптоза.[17] Как правило, происходит активация каскада белков-эффекторов и регулирующих их белков-модуляторов.[1] Основными эффекторами апоптоза являются каспазы.[3] В процессе активации они запускают каспазный каскад - сложные цепочки взаимодействий инициирующих и эффекторных каспаз.
Каспазный каскад
![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/2/26/Model_of_caspase_activation_%28ru%29.svg/220px-Model_of_caspase_activation_%28ru%29.svg.png)
Каспазы представляют собой цистеиновые протеазы, которые расщепляют аминокислотные последовательности после остатка
![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/9/9d/Caspase_cascade_%28ru%29.svg/220px-Caspase_cascade_%28ru%29.svg.png)
один из которых инициирует, а другой подавляет апоптоз[22])
Каспазы обнаружены в большинстве живых организмов.[37] У млекопитающих идентифицировано 13 каспаз.[36] Часть из них в апоптозе не участвует (−1, −4, −5, −11, −13). Остальные каспазы, которые участвуют в апоптозе, разделяют на инициаторные (−2, −8, −9, −10, −12) и эффекторные (−3, −6, −7).[3] Инициаторные каспазы активируют эффекторные каспазы, которые в свою очередь провоцируют и непосредственно участвуют в трансформации клетки. В итоге морфологические и биохимические изменения приводят к гибели клетки по типу апоптоза.
Одна из основных функций эффекторных каспаз заключается в прямом и опосредованном разрушении клеточных структур. Гидролизу подвергаются белки
Дополнительные эффекторы апоптоза
Помимо каспаз существуют и другие эффекторы апоптоза. Например, флавопротеин AIF, высвобождающийся из межмембранного пространства митохондрий, действует по независимому от каспаз пути. Попадая в
Деградационная фаза
Итогом программируемой клеточной гибели вне зависимости от инициирующего воздействия является деградация клетки путём фрагментации на отдельные апоптотические тельца, ограниченные плазматической мембраной. Фрагменты погибшей клетки обычно очень быстро (в среднем за 90 минут[1]) фагоцитируются макрофагами либо соседними клетками, минуя развитие воспалительной реакции.
Морфологические изменения
Условно деградацию погибающей клетки можно разделить на три последовательных фазы: высвобождения, блеббинга и конденсации.
Биохимические изменения
На молекулярном уровне одним из последствий апоптоза является фрагментация ДНК с участием нуклеаз. Изначально образуются крупные фрагменты с 30 000—700 000 пар оснований, которые в дальнейшем расщепляются в межнуклеосомной области на отрезки по 180—190 пар (180—200 пар[22]) оснований или кратные этим величинам.[18][45] Фрагментация ДНК является характерным, но не обязательным признаком апоптоза, так как существуют наблюдения, в ходе которых процесс фрагментации ядра (кариорексис) протекал без сопутствующей фрагментации ДНК.[22]
Ещё одним существенным последствием апоптоза является экспрессия на внешней стороне плазматической мембраны специфических молекулярных маркеров, распознаваемых фагоцитирующими клетками:
Критический сигнал «ешь меня» возникает при экстернализации фосфатидилсерина. Обычно он локализуется на внутреннем слое плазматической мембраны. Данное состояние обеспечивается АТФ-зависимой флиппазой, которая перемещает фосфолипид с внешнего на внутренний слой. Во время апоптоза фосфатидилсерин, наоборот, перемещается на внешний слой плазматической мембраны при участии каспаз. Там он ассоциируется с такими белками, как аннексин I и MFG-E8, которые участвуют во взаимодействии с рецепторами фагоцитирующих клеток.[47]
В процессе апоптоза также снижается интенсивность сигналов «не ешь меня» (
![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/4/4a/Scheme_of_apoptosis_%28ru%29.svg/700px-Scheme_of_apoptosis_%28ru%29.svg.png)
Регуляция апоптоза
Семейство белков Bcl-2
![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/8/8f/Bcl-2_family.svg/420px-Bcl-2_family.svg.png)
BH1—4 — гомологичные домены Bcl-2.
TM — трансмембранные домены
Белки семейства Bcl-2 являются основными регуляторами митохондриального пути апоптоза.[27][49] Они оказывают решающее воздействие на изменение проницаемости наружной мембраны митохондрий (MOMP). В семействе Bcl-2 различают проапоптотические и антиапоптотические белки. На основании структурных и функциональных различий выделяются три подсемейства белков Bcl-2[27]:
- Антиапоптотические Bcl-2-белки, содержащие 4 BH-домена[~ 2] (BH1—4): Bcl-2, Bcl-xL, Bcl-W, Mcl-1, A1, Boo/Diva;
- Проапоптотические Bcl-2-белки, содержащие 3 BH-домена (BH123): Вах, Bak, Bok/Mtd;
- Bcl-2-белки, содержащие только BH3-домен, которые могут исполнять роль активаторов или репрессоров апоптоза: Bid, Bad, Bim, Bmf, Bik, Hrk, Blk, Nip3, BNip3/Nix,Puma, Noxa.
Существенную роль в повышении MOMP играют апоптотические Bcl-2-белки — Bax и Bak. Они встраиваются в наружную мембрану митохондрий и олигомеризуются. При этом, вероятно, нарушается целостность внешней мембраны митохондрий, по неизвестному пока механизму.[27][50][51] Функционирование белков Bax и Bak зависит от их предварительной активации, например, белками Bid и Bim, которые относятся к подсемейству BH3-белков. С другой стороны активация и функционирование Bax и Bak может блокироваться антиапоптотическими белками семейства Bcl-2: Bcl-2, Bcl-xL, Mcl-1 и др. В свою очередь, антиапоптотические белки также могут блокироваться белками-репрессорами (например, Bad), относящимися к подсемейству BH3-белков. В итоге достигается комбинированная регуляция MOMP и, соответственно, апоптоза за счёт взаимодействия апоптотических, антиапоптотических, а также BH3-белков-активаторов и репрессоров. Регуляция функций BH3-белков осуществляется на уровне транскрипции, стабильности молекул, при взаимодействии с другими белками и при различных модификациях.[52]
Установлено также, что белок Bid является связующим звеном между рецептор-зависимым и митохондриальным путями апоптоза. Активированная через рецепторы клеточной гибели инициирующая каспаза-8 способна активировать белок Bid. Далее Bid участвует в активации белков Bax и Bak, которые запускают митохондриальный путь апоптоза.[53]
Дополнительно имеются сведения о том, что белки семейства Bcl-2 могут выступать в роли адаптеров, связывающихся с белками, участвующими в процессе апоптоза.[54] Например, Bcl-xL может ингибировать соединение APAF-1 с прокаспазой-9, предотвращая активацию каспазы-9.[55]
Ингибиторы белков апоптоза
Ингибиторы белков апоптоза (англ. inhibitors of apoptosis proteins, IAPs) впервые были обнаружены у бакуловирусов. Вслед за этим открытием гомологи IAP были выявлены у всех эукариот, от дрожжей до млекопитающих. В структуре IAP выделяют от одного до трёх 70-аминокислотных N-концевых BIR-доменов (от англ. baculoviruses inhibitor of apoptosis repeat domains). К тому же X-хромосомный XIAP и клеточный cIAP1,2 (англ. cellular IAP) содержат С-концевой RING-домен (от англ. really interesting new gene).[3]
Основная роль ингибиторов белков апоптоза заключается в подавлении функционирования каспаз −3, −7, −9. При этом BIR-домены связывают активные сайты каспаз, а RING-домены участвуют в деградации каспаз за счёт убиквитин-лигазной активности. Действие IAP подавляется регуляторами Smac/DIABLO и Omi/HtrA2, высвобождающимися из межмембранного пространства митохондрий. Помимо этого каспазы −3 и −7 при сверхэкспрессии способны самостоятельно расщеплять XIAP.[3]
![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/d/d1/Scheme_of_apoptosis_signal_transduction_by_receptors_DR4_and_DR5_%28ru%29.svg/180px-Scheme_of_apoptosis_signal_transduction_by_receptors_DR4_and_DR5_%28ru%29.svg.png)
FLIP (англ. FLICE-inhibitory protein — «белок, ингибирующий FLICE») — внутриклеточный ингибитор каспазы-8, блокирующий передачу сигнала апоптоза через рецепторы смерти.[3] Роль FLIP является противоречивой, так как его сверхэкспрессия или ингибирует, или активирует апоптоз.[56]
Альтернативные пути передачи сигнала от рецепторов смерти
Активация рецепторов смерти
Дополнительными регуляторами в рецептор-зависимом сигнальном пути апоптоза являются «обманные» DcR-рецепторы, которые конкурируют с DR4 и DR5 в связывании лиганда Apo2L.[57] DcR1-рецептор — клеточный поверхностный белок, у которого отсутствует цитоплазматический хвост.[58] DcR2 — рецептор со значительно укороченным цитоплазматическим доменом смерти.[59] Оба рецептора, DcR1 и DcR2, благодаря структурному сходству с DR4 и DR5, подавляют активацию апоптоза лигандом Apo2L.
Белок p53
В нормальных клетках белок
Роль апоптоза в многоклеточном организме
Редукция хвоста у головастика при превращении в лягушку
Клеточный гомеостаз и морфогенез
Одной из главных функций апоптоза в многоклеточном организме является поддержание клеточного гомеостаза, то есть постоянства клеточной популяции. При этом обеспечивается правильное соотношение численности клеток различных типов, селекция разновидностей клеток внутри популяции, удаление генетически дефектных клеток.[62] Во взрослом организме программируемая клеточная гибель, уравновешивая митотическое деление, обеспечивает обновление тканей путём поддержания сбалансированной численности клеток.[18] В качестве примера, иллюстрирующего роль апоптоза в поддержании численности отдельных клеточных популяций, может служить увеличение численности эндотелиальных клеток и размера сосудов у мышей с прицельной инактивацией гена Braf, контролирующего апоптоз эндотелиальных клеток.[62]
Велика роль апоптоза в формообразовательных процессах, в дифференциации тканей и отдельных частей органов. У животных роль апоптоза в морфогенезе отдельных органов или их частей наиболее отчётливо прослеживается в процессе
Роль апоптоза в иммунных процессах
В
Растительная иммунная реакция на патогенные вирусы, бактерии, грибы и нематоды протекает в форме гиперчувствительного ответа — программируемой гибели инфицированных клеток, а также клеток, локализованных вблизи очага инфекции. Таким образом, наряду с защитным процессом синтеза фитоалексинов и гидролитических ферментов, образуется барьерная зона мёртвых обезвоженных клеток, препятствующих распространению патогена.[22]
Роль апоптоза в процессах старения
Предположение о роли апоптотической гибели в процессах
К настоящему времени имеются как минимум две точки зрения на связь апоптоза с процессами старения. Согласно одной из версий нормальные (гомеостатические) апоптотические процессы могут участвовать в развитии возрастных патологий и фенотипов старения.[68] К примеру, с апоптотической гибелью постмитотических клеток (кардиомиоцитов, нейронов) связаны процессы старения сердечной мышцы или развитие возрастных нейродегенеративных патологий.[69] Старение иммунной системы также связывают с программируемой гибелью различных типов лейкоцитов в результате возрастных изменений в соотношении про- и антиапоптозных факторов. Возрастная хрящевая дегенерация коррелирует с повышением уровня апоптоза хондроцитов в суставных хрящах у мышей и крыс, а также в межпозвоночных дисках при старении у человека.[70] Согласно другой точке зрения накопление стареющих клеток в тканях объясняется возрастной резистентностью к апоптозу.[68] В качестве примера рассматривается устойчивость стареющих фибробластов к апоптозу, приводящая в итоге к преждевременному старению нормальных фибробластов и, возможно, к нарушению функций соединительной ткани.[71]
Патология, обусловленная нарушениями апоптоза
![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/8/8d/Celldeath.jpg/220px-Celldeath.jpg)
Организмы с обширными дефектами, обусловленными нарушениями апоптоза, погибают ещё на ранних стадиях онтогенеза. Регистрируются лишь локальные дефекты, развившиеся в ходе эмбрионального развития, или же дефекты с ограниченными фенотипическими проявлениями, развившиеся уже во взрослых организмах. Патологические процессы развиваются в случае подавления или усиления апоптоза. При недостаточности апоптоза прогрессируют аутоиммунные процессы и злокачественные новообразования. При усилении апоптоза возникают аплазии и дегенеративные процессы, а также некоторые уродства с дефектами тканей.[72]
Патология, связанная с ослаблением апоптоза
Вирусные заболевания
В норме инфицированные клетки погибают в результате активации рецептор-зависимого апоптоза, дабы предотвратить распространение вируса. Однако некоторые вирусы способны нарушать нормальную регуляцию механизма программируемой клеточной гибели, или даже активно предотвращать апоптоз. Вирусная блокада клеточной гибели может быть основана на синтезе IAP, гомологов белка Bcl-2, а также других ингибиторов апоптоза.[73]
Вирусы позвоночных способны блокировать апоптоз путём синтеза антиапоптотических белков семейства Bcl-2, например E1B19K и белок BHRF
Опухолевые заболевания
Вторую группу заболеваний, связанных с ослаблением апоптоза, составляют злокачественные опухоли. В качестве основной причины данной патологии рассматривают соматические мутации гена, кодирующего белок p53. Порядка 50 %[74] (70 %[75]) трансформированных клеток экспрессируют мутантную форму p53. Механизм подавления программируемой клеточной гибели также может быть связан с повышенной экспрессией или мутацией гена Bcl-2.[76] Например, установлен факт рекомбинации гена Bcl-2 при лимфоме Беркитта и некоторых формах фолликулярных лимфом.[75]
Аутоиммунные заболевания
Основным признаком
Патология, связанная с усилением апоптоза
Одной из групп заболеваний, связанных с усилением апоптоза, являются патологии системы крови. Чаще всего патологические процессы развиваются в результате гибели костномозговых клеток-предшественников посредством апоптоза. Причиной их гибели является недостаточность факторов выживания. Данный тип патологии приводит к развитию
Прогрессия некоторых инфекционных заболеваний может быть связана не только с подавлением, но и наоборот, с усилением апоптоза. Индукторами программируемой клеточной гибели при этом служат бактериальные
Отдельную группу патологии составляют заболевания нервной системы, обусловленные атрофией определённых участков нервной ткани в результате апоптоза. Примерами таких заболеваний могут служить боковой амиотрофический склероз, болезнь Альцгеймера, спинальная мышечная атрофия и др.[72]
Апоптоз является преобладающей формой гибели
Ряд патологических процессов, обусловленных усилением апоптоза, индуцируется внешними апоптогенными факторами. Апоптоз прогрессирует под воздействием ионизирующей радиации. При этом преимущественно гибнут лимфоидные клетки и развивается иммунная недостаточность. Аналогичный эффект дают многие химиотерапевтические препараты, используемые при лечении опухолей, а также гормоны, применяемые при лечении различных заболеваний.[72]
Происхождение и эволюция апоптоза
Предположительно, апоптоз эволюционно возник у
Апоптоз у прокариот
Предполагается, что механизмы программируемой клеточной смерти возникли ещё у прокариот, подтверждением чему служит целый ряд экспериментальных данных. В частности, выявлена роль апоптоза в противовирусной защите
Прокариотическим аналогом апоптоза также считается гибель части бактерий в условиях стазиса — остановки роста бактериальной популяции (при исчерпании питательного субстрата или под влиянием стрессорных факторов). Например, голодающая популяция E. coli разделяется на две субпопуляции, одна из которых погибает и подвергается автолизу. Выжившая популяция в итоге использует продукты автолиза в качестве питательного субстрата и продолжает расти. Механизм программируемой клеточной гибели в данном случае основан на формировании модулей зависимости. Модуль зависимости представляет собой неактивный комплекс из стабильного цитотоксического белка и его нестабильного супрессора. В условиях голода прекращается синтез обоих белков. В результате нестабильный супрессор разрушается, а цитотоксический белок вызывает гибель и автолиз.[22]
Имеются данные о функциональной роли программируемой клеточной смерти в процессах развития и морфогенеза прокариот. Так, в условиях гибели значительной части клеточной популяции протекает образование плодового тела и споруляция у
Апоптоз у одноклеточных эукариот
Примеры программируемой клеточной гибели описаны и для представителей одноклеточных эукариот, принадлежащих к различным
Предполагается, что отдельные механизмы и компоненты апоптоза возникли постепенно в процессе
Подобные
Одной из основных функций апоптоза у одноклеточных эукариот является уничтожение мутантных или инфицированных клеток. Механизмы программируемой клеточной гибели могут быть сопряжены с процессами дифференцировки. Примерами чему служат избирательная гибель ядра у
Апоптоз у многоклеточных эукариот
Принципиально апоптоз у многоклеточных эукариот сходен с программируемой клеточной гибелью у одноклеточных эукариот. На протяжении всего эволюционного процесса прослеживается общность основных функций апоптоза, сводящихся к удалению дефектных клеток и участию в процессах дифференцировки и морфогенеза. В различных литературных и электронных источниках постулируется эволюционная консервативность генетического механизма апоптоза.[3][16][79] В частности, подобные выводы делаются на основании выявленной генетической и функциональной гомологии процессов апоптоза у нематод Caenorhabditis elegans и млекопитающих,[3] или же у растений и животных.[16]
Апоптоз можно рассматривать как небольшое видоизменение митоза, как эволюционную надстройку над делением. Внешне апоптоз также напоминает процесс деления, только в отличие от последнего он заканчивается не образованием двух полноценных дочерних клеток, а несколько большим количеством апоптозных микротелец, также несущих в себе генетический материал и удобных для фагоцитирования. При таком подходе к апоптозу становится понятным тот факт, что широкий набор генетических маркеров пролиферации являются и маркерами апоптозной гибели[80].
Апоптоз у Caenorhabditis elegans
![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/9/97/Apoptosis_C._elegans.svg/750px-Apoptosis_C._elegans.svg.png)
Нематода C. elegans была одним из первых модельных организмов, на примере которого изучался процесс апоптоза. В процессе развития C. elegans путём апоптоза погибает 131 из 1090 соматических клеток взрослого организма нематоды. Механизм программируемой клеточной гибели нематод напоминает митохондриальный путь апоптоза позвоночных, но в то же время имеет и существенные отличия.[82]
В реализации программированной клеточной гибели по пути апоптоза у нематоды участвует одна каспаза, являющаяся продуктом гена ced-3 (англ. C. elegans death gene, CED-3). Каспаза CED-3 содержит CARD-домен. Активация каспазы CED-3 осуществляется при взаимодействии её CARD-домена с CARD-доменом адаптерной молекулы CED-4. Адаптерная молекула CED-4 по структуре гомологична APAF-1 и аналогичным образом олигомеризуется перед активацией каспазы CED-3. В свою очередь, каспаза CED-3 содержит CARD-домен и активируется за счёт димеризации, также как каспаза-9 у позвоночных.[82]
Регуляция апоптоза у нематоды обеспечивается за счёт белков CED-9 и EGL-1. CED-9 является гомологом антиапоптотического белка Bcl-2 позвоночных, но функционально отличается от него. CED-9, вероятно, блокирует адаптерный белок CED-4 за счёт прямого связывания. Связывание CED-9 и CED-4 нарушается белком BH3-семейства — EGL-1 (egg laying deficient). В результате высвобождения адаптерного белка CED-4 активируется каспаза CED-3, что в итоге приводит к клеточной гибели.[81]
Апоптоз у Drosophila melanogaster
![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/9/96/Apoptosis_Drosophila.svg/260px-Apoptosis_Drosophila.svg.png)
Как и у нематод, апоптоз у насекомых схож с митохондриальным путём этого процесса у позвоночных, но в то же время характеризуется существенными различиями. У Drosophila melanogaster апоптоз наступает в процессе развития (под действием гормона экдизона) или при клеточном стрессе (например, при повреждении ДНК).[81]
Апоптоз у насекомых протекает с участием двух эффекторных каспаз: DRICE и DCP-1. Активацию эффекторных каспаз обеспечивает инициаторная каспаза DRONC в комплексе с белком ARK (англ. APAF-1 related killer), который представляет собой гомолог APAF-1. Однако пути активации и функциональная активность белка ARK остаются пока малоизученными.[81]
Важным фактором, обеспечивающим регуляцию и протекание апоптоза у Drosophila melanogaster является белковый ингибитор апоптоза IAP, и в особенности, DIAP 1. Ингибиторы апоптоза блокируют инициаторную каспазу DRONC и эффекторные каспазы DRICE и DCP-1, предотвращая гибель клетки. В связи с этим для запуска апоптоза у Drosophila экспрессируются один или несколько белков, являющихся антагонистами IAP: Reaper, Hid, Grim, Sickle. Эти белки блокируют действие IAP, вследствие чего высвобождаются инициаторные и эффекторные каспазы, участвующие в апоптозе.[81]
Апоптоз у растений
Программируемая клеточная смерть (ПКС) растений имеет морфологические и биохимические сходства с апоптозом животных. Однако особенности строения и функционирования растительной клетки обуславливают и ряд отличий. Например, наличие клеточной стенки препятствует фагоцитозу, поэтому в растительных клетках продукты апоптоза ликвидируются за счёт аутофагии и автолиза. А имеющиеся в клетках растений вакуоли при этом используются в качестве гидролитических отсеков.[83]
Программируемая клеточная смерть играет ключевую роль во многих вегетативных и репродуктивных фазах развития растений, включая старение листьев,
Животные | Растения |
---|---|
ДНК фрагментируется на участки длиной примерно 180 пар оснований. | Длина фрагментов ДНК варьирует от 140 до 50 000 пар нуклеотидов. Фрагментация ДНК не наблюдается в трахеидах, древесинных и лубяных волокнах. |
Ca2+-зависимые эндонуклеазы участвуют во фрагментации ДНК. Почти во всех случаях (за исключением одного случая у C. elegans) нуклеазы является продуктом самой погибающей клетки. | Нуклеазы встречаются в некоторых погибающих клетках растений, но пока не получены прямые доказательства их участия в программируемой клеточной смерти. Растительные нуклеазы могут быть Ca2+ или Zn2+-зависимые. Некоторые нуклеазы активируются как Ca2+, так и Zn2+. Нуклеазы могут синтезироваться самой погибающей клеткой или транспортироваться из соседних. |
В процессе апоптоза происходит накопление фосфатидилсерина на внешней стороне клеточной мембраны. Наличие фосфатидилсерина может быть обнаружено за счёт связывания аннексина V. | Наличие фосфатидилсерина (за счёт связывания аннексина V) пока обнаружено только в протопласте табака, подвергнутого абиотическому стрессу. |
Конденсация, усадка и фрагментация цитоплазмы всегда заметны. | У растений отмечается конденсация и усадка цитоплазмы, но без фрагментации. |
Клетки сжимаются, сокращаются в размерах. | Клетки большинства типов тканей сжимаются, «усыхают» в процессе гибели. Исключение составляют трахеиды, древесинные и лубяные волокна. |
Процесс апоптоза представляет собой комплекс хорошо организованных и отлаженных механизмов с участием эффекторов, адаптеров, регуляторов и сигналов. | Механизм программируемой клеточной гибели пока остаётся недостаточно исследованным. Выявлены эффекторы, сигнальные и некоторые регуляторные молекулы. Не известны адаптеры. |
Экспрессированные и активированные эффекторные каспазы (цистеиновые протеазы) и гранзимы избирательно расщепляют целевые белки в области аспартатных остатков. | Экспрессия цистеиновых протеаз наблюдается в некоторых случаях, но не исключительно в процессе клеточной гибели. Субстраты для некоторых цистеиновых протеаз не определены. Специфика каспаз также не известна. Гомология каспазам животных очень низкая. |
Погибающие клетки захватываются и элиминируются путём фагоцитоза соседними клетками или макрофагами. | После гибели растительной клетки сохраняется её клеточная стенка. Трахеиды, древесинные и лубяные волокна вообще начинают функционировать только после отмирания клеточного содержимого. Цитоплазма гибнущей клетки почти всегда элиминируется путём аутофагии в вакуолях, и, вероятно, в лизосомах. |
Антиапоптозный белок Bcl-xL подавляет апоптоз, по крайней мере, в некоторых клетках. | Bcl-xL не подавляет апоптоз, связанный с гиперчувствительным ответом. |
Активные формы кислорода, такие как O2 и H2O2, могут выступать в качестве сигнальных молекул, активирующих апоптоз. | O2 и H2O2 вовлечены в процесс клеточной гибели, особенно при гиперчувствительном ответе на биотический или абиотический стресс. Однако окончательных доказательств их участия в процессе гибели пока нет. |
Увеличение концентрации Ca2+ в цитозоле может запустить апоптоз путём активирации эндонуклеаз и каспаз. | Увеличение концентрации Ca2+ в цитозоле может запустить ПКС путём активирации эндонуклеаз. Данные об Ca2+-зависимой активации протеинкиназ не получены. |
Достоверно установлена роль митохондрий в процессе апоптоза. | Роль (если таковая имеется) митохондрий в ПКС является обоснованной. Существуют один или два доклада о причастности митохондрий к ПКС. |
Клеточная мембрана подвергается блеббингу (пузырению). | Нет данных о блеббинге (пузырении) клеточной мембраны. |
Сохраняется обычный уровень фосфорилирования/дефосфорилирования белков. | Фосфорилирование/дефосфорилирование белков зафиксировано только в клетках подвергнутых гипоксии и вовлечённых в гиперчувстительный ответ, а также в алейроновых клетках. |
Исключение факторов роста способствует гибели клеток. | Существуют противоречивые данные о влиянии отсутствия факторов роста на гибель клеток. |
Наблюдается конденсация хроматина в процессе апоптоза. | Конденсация хроматина при ПКС наблюдается не во всех типах клеток. |
Расщепление и фрагментация ДНК наблюдается в опытах с применением ДНК-электрофореза с окрашиванием TUNEL-методом. Расщепление ДНК происходит в линкерных участках между нуклеосомами, и приводит к образованию олигонуклеосомных фрагментов. | Не во всех типах клеток расщепление и фрагментация ДНК наблюдается в опытах с применением ДНК-электрофореза с окрашиванием TUNEL-методом. |
Типичные апоптозные тельца содержат часть цитоплазмы клетки и фрагменты ДНК. | Нет данных о формировании апоптозных тел. |
Стрессовые белки не синтезируются в процессе клеточной гибели. | Стрессовые белки, такие как гидроксипролин, глицин, арабиногалактан, часто синтезируются и становятся неотъемлемыми компонентами клеточной стенки в некоторых типах погибающих клеток. |
Другие формы гибели клетки
В современной классификации программируемой клеточной смерти различают как минимум четыре основные формы программируемой клеточной смерти (ПКС):
- апоптоз — «ПКС I типа»
- аутофагия — «ПКС II типа»
- некроз — «ПКС III типа» (может использоваться синоним «онкоз»).
- аноикис — «ПКС IV типа» — смерть клетки, вызванная отделением её от окружающего внеклеточного матрикса[86].
- некроптоз — один из видов программируемого некроза[87].
- пироптоз — другой вид программируемого некроза.
- липидов.
В качестве отдельных форм гибели клетки также рассматриваются митотическая катастрофа, сенессенс (клеточное старение), параптоз.[39][88]
См. также
Примечания
- Комментарии
- Источники
- ↑ 1 2 3 4 Сербин М. Е., Щербак Е. В. Апоптоз и его молекулярные эффекторы // Актуальные проблемы биологии, медицины и экологии : Сборник / под редакцией проф., д. м. н. Н. Н. Ильинских. — Томск: Сибирский государственный медицинский университет, 2004. — Вып. 1. Архивировано 2 апреля 2014 года. ()
- ↑ Кузнецов, Мушкамбаров, 2007, с. 83.
- ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 Гордеева и др., 2004, с. 1301—1313.
- ↑ 1 2 3 4 5 6 Michael G E O'Rourke and Kay A O Ellem. John Kerr and apoptosis (англ.). Medical Journal of Australia (2000). Архивировано 23 августа 2011 года.
- ↑ Chen, Lai (eds.), 2009, p. 27.
- ↑ 1 2 3 Banfalvi, 2009, p. 207.
- ↑ 1 2 Lockshin, Zakeri (eds.), 2004, p. 12.
- ↑ 1 2 Banfalvi, 2009, p. 203.
- ↑ 1 2 Vaux, 2002, p. 349.
- ↑ J. F. R. Kerr, A. H. Wyllie, A. R. Currie. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics (англ.). British Journal of Cancer (1972). Архивировано 1 ноября 2020 года.
- ↑ H. Robert Horvitz. Worms, life and death. Nobel lecture (англ.). nobelprize.org (8 декабря 2002). Архивировано 23 августа 2011 года.
- ↑ Banfalvi, 2009, p. 206.
- ↑ 1 2 Banfalvi, 2009, p. 204.
- ↑ Барышников, Шишкин, 2002, с. 15.
- ↑ Banfalvi, 2009, p. 205.
- ↑ 1 2 3 Ванюшин, 2001, с. 5.
- ↑ 1 2 3 Барышников, Шишкин, 2002, с. 13.
- ↑ 1 2 3 4 5 Апоптоз: введение . Сайт humbio.ru. Архивировано 23 августа 2011 года.
- ↑ 1 2 3 Барышников, Шишкин, 2002, с. 38.
- ↑ Льюин и др., 2011, с. 613.
- ↑ Передача сигнала включения апоптоза . Сайт humbio.ru. Архивировано 23 августа 2011 года.
- ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 Самуилов В. Д., Олескин А. В., Лагунова Е. М. Программируемая клеточная смерть . Кафедра физиологии микроорганизмов биологического факультета МГУ им. М. В. Ломоносова (6 июня 2001). Архивировано 26 декабря 2002 года.
- ↑ Прокаспаза 8 (FLICE/MACH/Mch5): активация . Сайт humbio.ru. Архивировано 23 августа 2011 года.
- ↑ 1 2 Alberts B. at al., 2008, p. 1122.
- ↑ 1 2 Льюин и др., 2011, с. 619.
- ↑ Модель активации каспаз митохондриями . Сайт humbio.ru. Архивировано 23 августа 2011 года.
- ↑ 1 2 3 4 Льюин и др., 2011, с. 620.
- ↑ 1 2 PT поры во внутренней мембране, разрушение внешней мембраны и апоптоз . Сайт humbio.ru. Архивировано 23 августа 2011 года.
- ↑ Льюин и др., 2011, с. 624.
- ↑ 1 2 AIF: фактор, индуцирующий апоптоз по независимому от каспаз пути . Сайт humbio.ru. Архивировано 23 августа 2011 года.
- ↑ Апоптоз с участием рецепторного и митохондриального механизмов . Сайт humbio.ru. Архивировано 23 августа 2011 года.
- ↑ Апоптоз с участием эндоплазматического ретикулума . Сайт humbio.ru. Архивировано 23 августа 2011 года.
- ↑ Апоптоз, вызванный нарушением адгезии клеток . Сайт humbio.ru. Архивировано 23 августа 2011 года.
- ↑ Апоптоз, вызванный цитотоксическими лимфоцитами . Сайт humbio.ru. Архивировано 23 августа 2011 года.
- ↑ Барышников, Шишкин, 2002, с. 41.
- ↑ 1 2 Барышников, Шишкин, 2002, с. 42.
- ↑ Предполагаемые функции и структура каспаз . Сайт humbio.ru. Архивировано 23 августа 2011 года.
- ↑ Барышников, Шишкин, 2002, с. 46.
- ↑ 1 2 Linda E. Bröker, Frank A. E. Kruyt and Giuseppe Giaccone. Cell Death Independent of Caspases: A Review (англ.). American Association for Cancer Research (2 мая 2005). Архивировано 3 февраля 2012 года.
- ↑ Кальпаин . Сайт humbio.ru. Архивировано 23 августа 2011 года.
- ↑ 1 2 Апоптоз: фаза экзекуции внеядерная: введение . Сайт humbio.ru. Архивировано 23 августа 2011 года.
- ↑ Апоптоз: фаза экзекуции: фаза высвобождения: блеббинг: введение . Сайт humbio.ru. Архивировано 23 августа 2011 года.
- ↑ Апоптоз: фаза экзекуции: фаза блеббинга: ATP . Сайт humbio.ru. Архивировано 23 августа 2011 года.
- ↑ Апоптоз: фаза экзекуции: фаза конденсации: введение . Сайт humbio.ru. Архивировано 23 августа 2011 года.
- ↑ 1 2 Барышников, Шишкин, 2002, с. 12.
- ↑ 1 2 Льюин и др., 2011, с. 631.
- ↑ 1 2 Льюин и др., 2011, с. 633.
- ↑ Льюин и др., 2011, с. 621.
- ↑ Bcl-2 семейство: введение . Сайт humbio.ru. Архивировано 23 августа 2011 года.
- ↑ Барышников, Шишкин, 2002, с. 54.
- ↑ Bcl-2 белки: подобие каналообразующим белкам . Сайт humbio.ru. Архивировано 23 августа 2011 года.
- ↑ Льюин и др., 2011, с. 623.
- ↑ Льюин и др., 2011, с. 626.
- ↑ Барышников, Шишкин, 2002, с. 55.
- ↑ Bcl-2 семейство: возможные механизмы действия . Сайт humbio.ru. Архивировано 23 августа 2011 года.
- ↑ FADD (Mort1) и индукция апоптоза через CD95 белок . Сайт humbio.ru. Архивировано 23 августа 2011 года.
- ↑ DR3 и DR5 рецепторы: модуляция передачи сигнала Apo2L ложными рецептор . Сайт humbio.ru. Архивировано 23 августа 2011 года.
- ↑ DcR1 (TRID, TRAIL-R3, LIT) рецептор белок . Сайт humbio.ru. Архивировано 23 августа 2011 года.
- ↑ DcR2 (TRAIL-R4 или TRUNDD) рецептор белок . Сайт humbio.ru. Архивировано 23 августа 2011 года.
- ↑ p53: функционирование . Сайт humbio.ru. Архивировано 23 августа 2011 года.
- ↑ p53 белок: Участие в апоптозе . Сайт humbio.ru. Архивировано 23 августа 2011 года.
- ↑ 1 2 Ярилин, 2003, с. 46.
- ↑ 1 2 Ярилин, 2003, с. 47.
- ↑ Ярилин, 2003, с. 48.
- ↑ Ярилин, 2003, с. 50.
- ↑ Ярилин, 2003, с. 51.
- ↑ Апоптоз и старение: общие сведения . Сайт humbio.ru. Архивировано 23 августа 2011 года.
- ↑ 1 2 Анисимов, 2008, с. 254.
- ↑ Апоптоз: возрастные изменения в неделящихся клетках . Сайт humbio.ru. Архивировано 23 августа 2011 года.
- ↑ Апоптоз: возрастные изменения в слабо пролиферирующих тканях . Сайт humbio.ru. Архивировано 23 августа 2011 года.
- ↑ Апоптоз: возрастные изменения в быстроделящихся клетках . Сайт humbio.ru. Архивировано 16 октября 2011 года.
- ↑ 1 2 3 4 5 6 7 Ярилин, 2003, с. 53.
- ↑ Фролов и др., 1999, с. 71.
- ↑ 1 2 3 Льюин и др., 2011, с. 634.
- ↑ 1 2 Ярилин, 2003, с. 52.
- ↑ 1 2 Фролов и др., 1999, с. 70.
- ↑ Барышников, Шишкин, 2002, с. 272.
- ↑ Апоптоз в эволюционном плане . Сайт humbio.ru. Архивировано 23 августа 2011 года.
- ↑ Барышников, Шишкин, 2002, с. 50.
- ↑ Шилов В. Н. (2006) Молекулярные механизмы структурного гомеостаза. Москва, издательство "Интерсигнал". 286 с., с. 156.
- ↑ 1 2 3 4 5 Льюин и др., 2011, с. 630.
- ↑ 1 2 Льюин и др., 2011, с. 629.
- ↑ Borrás et al., 2006, p. 1.
- ↑ Borrás et al., 2006, p. 1—2.
- ↑ Borrás et al., 2006, p. 3.
- ↑ Frisch S. M., Screaton R. A. Anoikis mechanisms. (англ.) // Current opinion in cell biology. — 2001. — Vol. 13, no. 5. — P. 555—562. — PMID 11544023.
- ]
- ↑ Манских, 2007, с. 909.
Литература
- Alberts B. at al. Molecular biology of the cell. — 5th edition. — Garland science, 2008. — 1601 p. — ISBN 978-0-8153-4105.
- Banfalvi G. Apoptotic chromatin changes. — Springer science + Business media B. V., 2009. — 412 p. — ISBN 978-1-4020-9560-3.
- Borrás O. et al. Programmed cell death in plants and animals (англ.) // Biotecnología Aplicada. — 2006. — Vol. 23. — P. 1—10. Архивировано 14 марта 2012 года.
- Chen G. G., Lai P. B. S. (eds.). Apoptosis in carcinogenesis and chemotherapy. Apoptosis in cancer. — Springer, 2009. — 384 p. — ISBN 978-1-4020-9596-2.
- Lockshin R. A., Zakeri Z. (eds.). When cells die II: A comprehensive evaluation of apoptosis and programmed cell death. — John Wiley & Sons, 2004. — 572 p. — ISBN 978-0-471-21947-7.
- Vaux D. L. Apoptosis Timeline (англ.) // Cell Death and Differentiation. — 2002. — Vol. 9. — P. 349—354. — .
- Анисимов В. Н. Молекулярные и физиологические механизмы старения. — 2-ое, переработанное и дополненное. — СПб.: Наука, 2008. — Т. 1. — 481 с. — ISBN 978-5-02-026356-7. Архивировано 8 ноября 2011 года.
- Барышников А. Ю., Шишкин Ю. В. Иммунологические проблемы апоптоза. — М.: Эдиториал УРСС, 2002. — 320 с. — 1000 экз. — ISBN 5-8360-0328-9.
- Богадельников И. В., Вяльцева Ю. В. Поле битвы — апоптоз // Перинатология и педиатрия. — 2009. — № 3 (39). — С. 159/2.
- Ванюшин Б. Ф. Апоптоз у растений // Успехи биологической химии. — Институт физико-химической биологии им. А. Н. Белозерского, Московского государственного университета им. М. В. Ломоносова, Москва, 2001. — Т. 41. — С. 3—38. Архивировано {a.
- Гордеева А. В., Лабас Ю. А., Звягильская Р. А. Апоптоз одноклеточных организмов: механизмы и эволюция // Биохимия. — 2004. — Т. 69, вып. 10. — С. 1301—1313. Архивировано {a.
- С. Л. Кузнецов, Мушкамбаров Н. Н. Гистология, цитология и эмбриология: Учебник для медицинских вузов. — М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2007. — 600 с. — ISBN 5-89481-238-0.
- Льюин Б. и др. Клетки. — М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2011. — 951 с. — (Лучший зарубежный учебник). — ISBN 978-5-94774-794-2.
- Манских В. Н. Пути гибели клетки и их биологическое значение // Цитология. — 2007. — Т. 49, № 11. — С. 909—915.
- Фролов В. А., Дроздова Г. А., Казанская Т. А., Билибин Д. П., Демуров Е. А. Патологическая физиология. — М.: ОАО «Издательство «Экономика», 1999. — 616 с. — ISBN 5-282-01971- X.
- Ярилин А. А. Апоптоз и его роль в целостном организме // Глаукома. — 2003. — Вып. 2. — С. 46—54.
- Сибиряк С. В., Капулер О. М., Курчатова Н. Н. и др. Апоптоз и иммунная система // Медицинский вестник Башкортостана. — 2006. — Т. 1. — № 1. — С. 127-133.
Ссылки
Иллюстрации
- Тематическая выборка иллюстраций в базе Science Photo Library (англ.). www.sciencephoto.com. Архивировано 4 августа 2012 года.
Анимация
- Институт медицинских исследований Уолтера и Элизы Холл. Fas-опосредованный апоптоз (анимированное видео) (англ.) (26 августа 2009).
- Институт медицинских исследований Уолтера и Элизы Холл. Fas-опосредованный апоптоз (анимированное видео) с русскими субтитрами (26 августа 2009).
Видео
- Тематическая выборка видеороликов в базе Science Photo Library (англ.). www.sciencephoto.com. — Для просмотра необходим QuickTime Player. Архивировано 4 августа 2012 года.
- Джошуа Гольдштейн и Дуглас Грин. Апоптоз (видео № 1) (англ.). Molecular Biology of the Cell, 5th Edition (Media DVD-ROM). Garland Science (2001).
- Джошуа Гольдштейн и Дуглас Грин. Апоптоз (видео № 2) (англ.). Molecular Biology of the Cell, 5th Edition (Media DVD-ROM). Garland Science (2001).