Онкогенез
Онкогене́з (от др.-греч. όγκος — тяжесть, груз, и др.-греч. γένεσις — зарождение, развитие) или канцерогене́з — сложный патофизиологический процесс зарождения и развития опухоли[1].
Общие сведения
Изучение процесса онкогенеза является ключевым моментом как для понимания природы
Основоположником вирусогенетической концепции канцерогенеза был профессор Л.А. Зильбер. Другой концепции придерживались К.С. Богоявленский и его ученик Я.Г. Эренпрейс: они соглашались с теорией канцерогенеза Конгейма, который считал причиной рака эмбриональные клетки, оставшиеся не использованными в онтогенезе как «дремлющие зачатки». Под влиянием травмы, воспалений или других причин они способны начать рост, образуя опухоль[3].
Сущность злокачественности К.С. Богоявленский и его ученик Я.О. Эренпрейс понимали так: «В опухолевой клетке ничего не «сломано», но главное, что в ней не закончился процесс дифференциации, свойственный для клеток этой ткани. Или в раковых клетках подавлена способность к полной дифференциации в пределах гистогенетической особенности этой ткани»[4]. Ответ на этот вопрос, о неспособности клеток опухолей полностью дифференцироваться, они считали ключом к пониманию природы рака[5].
Генетические аспекты онкогенеза
Генетический аппарат клеток обладает сложной системой контроля деления, роста и дифференцировки клеток. Изучены две регулирующие системы, оказывающие кардинальное влияние на процесс клеточной пролиферации.
Протоонкогены
Гены-супрессоры опухолей
Функции
Таким образом, система протоонкогенов и генов-супрессоров формирует сложный механизм контроля темпов клеточного деления, роста и дифференцировки. Нарушения этого механизма возможны как под влиянием факторов внешней среды, так и в связи с геномной нестабильностью — теория, предложенная Кристофом Лингауром и Бертом Фогельштейном. Питер Дюсберг из Калифорнийского университета в Беркли утверждает, что причиной опухолевой трансформации клетки может быть анеуплоидия (изменение числа хромосом или потеря их участков), являющаяся фактором повышенной нестабильности генома.
По мнению некоторых ученых, ещё одной причиной возникновения опухолей мог бы быть врождённый или приобретённый дефект систем репарации клеточной ДНК. В здоровых клетках процесс репликации (удвоения) ДНК протекает с большой точностью благодаря функционированию специальной системы исправления пострепликационных ошибок. В геноме человека изучено, по крайней мере, 6 генов, участвующих в репарации ДНК. Повреждение этих генов влечёт за собой нарушение функции всей системы репарации, и, следовательно, значительное увеличение уровня пострепликационных ошибок, то есть мутаций (Lawrence A. Loeb).
Онкогенные факторы
На данный момент известно большое количество факторов, способствующих развитию онкогенеза:
Химические факторы
Вещества
Физические факторы
Солнечная радиация (в первую очередь
Радон-222 является одной из главных и наиболее распространённых причин развития рака лёгких, наряду с табакокурением.
Биологические факторы
Канцерогенная активность
Наследственная предрасположенность
Изучено более 200 наследственных заболеваний, характеризующихся повышенным риском возникновения опухолей различной локализации. Развитие некоторых типов опухолей связывают с врожденным дефектом системы репарации ДНК (пигментная ксеродерма)[7].
Биологические механизмы онкогенеза
Теория четырёхстадийного онкогенеза
Материальным субстратом опухолевой трансформации клеток являются различного типа повреждения генетического аппарата клетки (соматические мутации, хромосомные аберрации, рекомбинации), вызывающие превращение протоонкогенов в онкогены или резко повышающие уровень их экспрессии. Гиперэкспрессия клеточных онкогенов, вызывающая опухолевую трансформацию, может иметь место также и в случае стойкого деметилирования их ДНК при отсутствии каких бы то ни было повреждений самих онкогенов. Следствием данных изменений является возникновение на каком-либо уровне внутриклеточных сигнальных каскадов несанкционированного пролиферативного сигнала, вызывающего бесконтрольное деление клеток. Повреждение генетического материала клетки происходит под воздействием внешних и внутренних канцерогенных факторов, рассмотренных выше. Первичное воздействие канцерогенного фактора на клетку носит название «инициации» и заключается в возникновении потенциально трансформирующего изменения клеточных онкогенов, а также несанкционированном выключении генов-супрессоров или генов, вызывающих апоптоз и активизации генов, препятствующих апоптозу. Внутриклеточные сигнальные каскады устроены таким образом, что нарушение лишь одного из их звеньев вызовет апоптоз клетки, а не её бесконтрольное деление, поэтому для успешного канцерогенеза необходимы изменения многих звеньев, максимально имитирующие влияние цитокинов и устраняющие возможность гибели клетки. Это первая стадия канцерогенеза.
Однако для осуществления опухолевой трансформации клетки — «промоции» — необходимо повторное воздействие на клетку или канцерогенного фактора (того же, что вызвал инициацию, или другого), или фактора, не являющегося канцерогеном, но способного вызвать активизацию изменённых онкогенов — промотора. Как правило, промоторы вызывают пролиферацию клеток посредством активизации пролиферативных сигнальных каскадов, прежде всего протеинкиназы С. Промоция — вторая стадия канцерогенеза. Образование опухолей вследствие воздействия онкогенных ретровирусов, привносящих в клетку активный онкоген, эквивалентно осуществлению первых двух стадий канцерогенеза — в этом случае инициация имела место в других клетках иного организма, где изменённый онкоген был захвачен в геном ретровируса.
Появление несанкционированных сигналов является хотя и необходимым, но не достаточным условием образования опухоли. Опухолевый рост становится возможным лишь после осуществления ещё одной, третьей, стадии канцерогенеза — уклонения трансформированных клеток от дальнейшей дифференцировки, которое обычно вызывается несанкционированной активностью генов некоторых клеточных микроРНК. Последние препятствуют функционированию белков, отвечающих за протекание специализации клеток; известно, что не менее 50 % опухолей ассоциированы с теми или иными повреждениями в участках генома, которые содержат гены микроРНК. Прекращение дифференцировки возможно также из-за отсутствия цитокинов, необходимых для перехода созревающих клеток на следующий этап специализации (в этом случае присутствие цитокина может вызвать нормализацию и продолжение дифференцировки раковых клеток — процесс, обратный канцерогенезу). Созревание трансформированных клеток приостанавливается, и они — в результате непрерывной пролиферации и подавления апоптоза — накапливаются, формируя опухоль — клон клеток, обладающих рядом особенностей, не свойственных нормальным клеткам организма. Так, в частности, для опухолевых клеток характерен высокий уровень анеуплоидии и
В ходе развития опухоли, в силу её генетической нестабильности, происходит частое изменение её клеточного состава и смена стволовой линии Такая стратегия роста имеет адаптативный характер, так как выживают только наиболее приспособленные клетки. Мембраны опухолевых клеток не способны реагировать на стимулы микроокружения (
Иммунологические особенности онкологических процессов
Существует мнение, что в организме человека постоянно образуются потенциальные опухолевые клетки. Однако в силу своей антигенной гетерогенности они быстро распознаются и разрушаются клетками
Стадии формирования опухоли
Выделяют следующие стадии формирования опухоли[9]
- Гиперплазия ткани
- Доброкачественная опухоль
- Дисплазия
- Рак in situ
- Инвазивный рак
Вторая стадия (формирование доброкачественной опухоли) может отсутствовать.
Рак in situ прорастает базальную мембрану. Опухолевые клетки разрушают и замещают собой предсуществующий эпителий. В дальнейшем раковые клетки врастают в лимфатические и кровеносные сосуды с последующим переносом опухолевых клеток и образованием метастазов.
Влияние опухоли на организм
Доброкачественные опухоли (для них характерен медленный неинвазивный рост и отсутствие метастазов) практически не влияют на общее состояние больного и проявляются лишь симптомами сдавления прилежащих органов (по этой причине смертельно опасны даже доброкачественные опухоли головного мозга). Злокачественные опухоли, напротив ведут к прогрессивному ухудшению состояния больного, состоянию общей истощённости и поражению различных органов метастазами с дальнейшим нарушением их работы[10]. Защитной реакцией организма на рост злокачественного новообразования и его метастазов на поздних стадиях является синдром анорексии-кахексии - потеря мышечной и жировой ткани с изменением обмена веществ и появлением выраженного отвращения к пище (особенно к мясным блюдам и продуктам) и насыщением от очень малых порций пищи, зачастую именно этот синдром является причиной смерти больного, особенно выражен для рака поджелудочной железы и колоректального рака. Характерен практически для всех злокачественных новообразований на поздних стадиях
См. также
- Мутационная теория канцерогенеза
- Цитогенетика злокачественного роста
- Злокачественная опухоль
- Доброкачественная опухоль
Примечания
- Ю. С. Осипов ; 2004—2017, т. 24). — ISBN 978-5-85270-361-3.
- ↑ Коган А. Х. Патофизиология опухолей М., 1991
- ↑ Никишина Н.А., Коротько Т.Г. Роль музея кафедры гистологии в сохранении университетских традиций // Сборник трудов Всероссийской научно-учебной конференции с международным участием, посвященной 82-й годовщине КГМУ «Образовательный процесс: поиск эффективных форм и механизмов» // Под редакцией В.А. Лазаренко, П.В. Калуцкого, П.В. Ткаченко, А.И. Овод, Н.Б. Дрёмовой, Н.С. Степашова. Курск, 2017. С. 425-426.
- ↑ Иванов А.В., Никишина Н.А., Коротько Т.Г. Основные этапы развития кафедры гистологии, эмбриологии, цитологии в КГМУ // Материалы научно-практической конференции с международным участием, посвященной 250-летию со дня рождения Е.О. Мухина «Учителя и ученики: преемственность поколений». М.: 2016. С. 105-107.
- ↑ Пучков В.и, Никишина Н.а, Иванов А.в. К.С. БОГОЯВЛЕНСКИЙ, ОСНОВОПОЛОЖНИК НАУЧНОЙ ШКОЛЫ ОНКОЦИТОЛОГИИ КУРСКОГО ГОСУДАРСТВЕННОГО МЕДИЦИНСКОГО ИНСТИТУТА // Innova. — 2022. — Вып. 3 (28). — С. 31–35.
- ↑ Development of Modern Knowledge about Cancer Causes &124; American Cancer Society (англ.). www.cancer.org. Дата обращения: 24 октября 2019. Архивировано 6 октября 2019 года.
- ↑ Худолей В. В. Канцерогены:характеристики, закономерности, механизмы действия СПб., 1999
- ↑ Галицкий В. А. Канцерогенез и механизмы внутриклеточной передачи сигналов // Вопросы онкологии.- 2003.- Т.49, № 3.- С.278-293.
- ↑ Ганцев Ш.К. Онкология: Учебник для студентов медицинских вузов. — М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2006. — 488 с. — 5000 экз. — ISBN 5-89481-418-9.
- ↑ Влияние опухолей на организм. Дата обращения: 18 февраля 2007. Архивировано из оригинала 31 августа 2007 года.
Ссылки
- Материалы по онкологии от Российской Академии Наук. Архивировано 12 февраля 2007 года.
