Клоразепат

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Клоразепат
Dikalii clorazepas
Clorazepate
Clorazepate3d
Химическое соединение
ИЮПАК 7-хлор-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-3-карбоновая кислота
Брутто-формула C16H11ClK2N2O4
Молярная масса 408,92 г/моль
CAS 57109-90-7
PubChem 167305
DrugBank DB00628
Состав
Классификация
АТХ N05BA05
МКБ-10 F31, F32, F33, F40, F41.2, F41.9, F42, F45.3, F48.0, F51.2, N94.3, N95.1, N95.3, R42, R45.1, R45.2, R45.4, R63.0
Фармакокинетика
Биодоступн. 91%
Метаболизм
 в печени
Период полувывед. 48 часов
Способы введения
перорально
Другие названия
Транксен, дикалия клоразепат
Логотип Викисклада Медиафайлы на Викискладе

Клоразепа́т — лекарственное средство из группы бензодиазепинов. Оказывает анксиолитическое (противотревожное), противосудорожное, седативное, снотворное и миорелаксирующее действие.

Клоразепат является пролекарством, которое в организме быстро превращается в активный метаболит — нордазепам. Оба вещества характеризуются длительным действием. Именно нордазепам (дезметилдиазепам) обеспечивает большую часть терапевтических эффектов клоразепата[1].

Препарат был запатентован в 1965 году и одобрен для медицинского применения в 1967 году[2].

Медицинское применение

Клоразепат используется для лечения тревожных расстройств и бессонницы. Его также назначают как противосудорожное средство, миорелаксант[3] или в качестве премедикации перед медицинскими процедурами[4].

Основные показания — купирование алкогольного абстинентного синдрома и лечение эпилепсии. Благодаря длительному периоду полувыведения он также эффективен как анксиолитик.

Стандартная начальная дозировка составляет 15-60 мг в сутки, разделённая на 2-4 приёма. При лечении острой алкогольной абстиненции могут применяться дозы 90-120 мг в сутки. В США и Канаде доступны дозировки 3,75, 7,5 и 15 мг; в Европе — 5, 10, 20 и 50 мг.

Существует форма с контролируемым высвобождением (Clorazepate SD), которая может вызывать меньше побочных эффектов. При пропуске приёма препарата в этой форме колебания концентрации препарата в плазме менее выражены, что важно для пациентов с эпилепсией для предотвращения прорывных приступов[5].

Побочные эффекты

К частым

побочным эффектам клоразепата относятся развитие толерантности, лекарственная зависимость, синдром отмены, когнитивные нарушения, спутанность сознания, антероградная амнезия, атаксия, сонливость и риск падений у пожилых. Бензодиазепины также могут вызывать или усугублять депрессию
.

Иногда возможны парадоксальные реакции: возбуждение, усиление агрессии или парадоксальное учащение судорожных приступов. Риск таких реакций выше у детей, пожилых, лиц с алкогольной зависимостью в анамнезе или склонностью к агрессивному поведению[6].

Толерантность, зависимость и синдром отмены

При длительном применении (более 4 недель) к клоразепату, как и к другим бензодиазепинам, может развиваться толерантность и лекарственная зависимость. При лечении эпилепсии толерантность проявляется в учащении приступов, что делает бензодиазепины не лучшим выбором для долгосрочной терапии. Повышение дозы в таких случаях обычно лишь усиливает побочные эффекты. Между бензодиазепинами существует перекрестная толерантность.

При прекращении приёма, особенно резком, возникает

судороги и психоз[7]. Тяжесть синдрома зависит от дозы, длительности приема и скорости отмены препарата. Отмена клоразепата всегда должна быть постепенной. Существуют данные, что толерантность к активному метаболиту клоразепата (нордазепаму) может развиваться медленнее, чем к другим бензодиазепинам[6]
.

Взаимодействия

Клоразепат усиливает угнетающее действие на центральную нервную систему других седативных и снотворных средств, включая алкоголь, барбитураты, опиоиды, нейролептики, антигистаминные препараты и другие бензодиазепины.

С клоразепатом могут взаимодействовать: дигоксин, дисульфирам, флуоксетин, изониазид, кетоконазол, леводопа, метопролол, пероральные контрацептивы, пробенецид, пропранолол, рифампицин, теофиллин, вальпроевая кислота[3].

СИОЗС, циметидин, макролидные антибиотики и противогрибковые средства могут замедлять метаболизм бензодиазепинов, повышая их концентрацию в крови и риск побочных эффектов. Напротив, фенитоин, фенобарбитал и карбамазепин ускоряют метаболизм клоразепата, снижая его эффективность[6].

Противопоказания и особая осторожность

Бензодиазепины требуют особой осторожности при назначении пожилым, детям, лицам с алкогольной или наркотической зависимостью, а также пациентам с сопутствующими психическими расстройствами[8].

Применение клоразепата в третьем триместре беременности связано с риском развития тяжелого синдрома отмены у новорожденного (гипотония, вялое сосание, приступы апноэ, цианоз, нарушение терморегуляции). Также у младенца могут наблюдаться седация и гипотония. Симптомы могут сохраняться от нескольких часов до месяцев[9].

Особая осторожность нужна при лечении пожилых пациентов: у них препарат выводится медленнее, что повышает риск кумуляции и побочных эффектов. Пожилые более чувствительны к действию бензодиазепинов. Рекомендуется использовать бензодиазепины у пожилых короткими курсами (до 2 недель) и начинать с половинной дозы[6].

Фармакология

Клоразепат —

пролекарство, он полностью метаболизируется в желудочно-кишечном тракте до активного метаболита — нордазепама (дезметилдиазепама). Период полувыведения нордазепама составляет 20-179 часов. Небольшая часть нордазепама далее метаболизируется до оксазепама
.

Механизм действия связан с усилением

ГАМК. Это приводит к усилению тормозного эффекта ГАМК[6]
.

Пик концентрации нордазепама в плазме достигается через 30 минут — 2 часа после приема клоразепата. Препарат хорошо связывается с белками плазмы, легко проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко[6].

Химия

Клоразепат используется в виде дикалиевой соли. В отличие от многих других бензодиазепинов, он хорошо растворим в воде.

Синтез клоразепата можно осуществить исходя из 2-амино-5-хлорбензонитрила. Реакция последнего с фенилмагнийбромидом дает 2-амино-5-хлорбензофенонимин[11][12][13]. Конденсация этого имина с аминомалоновым эфиром приводит к гетероциклизации с образованием 7-хлор-1,3-дигидро-3-карбэтокси-5-фенил-2H-бензодиазепин-2-она. Последующий гидролиз сложноэфирной группы спиртовым раствором гидроксида калия дает дикалиевую соль — клоразепат.

Правовой статус

В США клоразепат включен в Список IV Закона о контролируемых веществах[14].

В России клоразепат входит в Список III Перечня наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, оборот которых в Российской Федерации ограничен и в отношении которых допускается исключение некоторых мер контроля[15].

Примечания

  1. ↑ Ochs HR, Greenblatt DJ, Verburg-Ochs B, Locniskar A (October 1984). Comparative single-dose kinetics of oxazolam, prazepam, and clorazepate: three precursors of desmethyldiazepam. Journal of Clinical Pharmacology. 24 (10): 446–451. doi:10.1002/j.1552-4604.1984.tb01817.x. PMID 6150943. S2CID 24414335. Архивировано из оригинала 20 июля 2009. Дата обращения: 31 мая 2009.
  2. ↑ Analogue-based Drug Discovery : [англ.]. — John Wiley & Sons, 2006. — P. 536. — ISBN 9783527607495.
  3. ↑ 1 2 National Institutes of Health. Clorazepate. National Library of Medicine (2003). Дата обращения: 19 июля 2008. Архивировано из оригинала 20 мая 2008 года.
  4. doi:10.1007/s00101-007-1208-7
    .
  5. doi:10.1111/j.1600-0404.2008.01004.x. Архивировано
    29 июня 2022 года.
  6. ↑ 1 2 3 4 5 6 Riss J, Cloyd J, Gates J, Collins S (August 2008). Benzodiazepines in epilepsy: pharmacology and pharmacokinetics. Acta Neurologica Scandinavica. 118 (2): 69–86. doi:10.1111/j.1600-0404.2008.01004.x. PMID 18384456. S2CID 24453988.
  7. ↑ Allgulander C, Borg S (June 1978). Case report: a delirious abstinence syndrome associated with clorazepate (Tranxilen). The British Journal of Addiction to Alcohol and Other Drugs. 73 (2): 175–177. doi:10.1111/j.1360-0443.1978.tb00139.x. PMID 27202.
  8. ↑ Authier N, Balayssac D, Sautereau M, Zangarelli A, Courty P, Somogyi AA, et al. (November 2009). Benzodiazepine dependence: focus on withdrawal syndrome. Annales Pharmaceutiques Françaises. 67 (6): 408–413. doi:10.1016/j.pharma.2009.07.001. PMID 19900604.
  9. ↑ McElhatton PR (Nov 1994). The effects of benzodiazepine use during pregnancy and lactation. Reproductive Toxicology. 8 (6): 461–475. Bibcode:1994RepTx...8..461M. doi:10.1016/0890-6238(94)90029-9. PMID 7881198.
  10. ↑ Committee on the Review of Medicines (March 1980). Systematic review of the benzodiazepines. Guidelines for data sheets on diazepam, chlordiazepoxide, medazepam, clorazepate, lorazepam, oxazepam, temazepam, triazolam, nitrazepam, and flurazepam. British Medical Journal. 280 (6218): 910–912. doi:10.1136/bmj.280.6218.910. PMC 1601049. PMID 7388368.
  11. ↑ Schmitt J, "1,4 benzodiazepine-2-ones having a carboxylic acid ester or amide group in the 3-position", US 3516988, issued 23 June 1970
  12. ↑ Schmitt J, "Verfahren zur Herstellung von Orthoaminoarylcetiminen [Process for the preparation of orthoaminoarylcetimins]", DE 1518764, published 1971-11-04
  13. ↑ Schmitt J, Comoy P, Suguet M, Calief G, Muer J, Clim T, et al. (1969). Sur des nouvelles benzodiazepines hydrosolubles douées d'une puissante activité sur le système nerveux central [On new water-soluble benzodiazepines endowed with a powerful activity on the central nervous system.]. Chim. Ther. (фр.). 4: 239.
  14. ↑ List of Schedule 4 (IV) Controlled Substances (англ.). Drugs.com. Дата обращения: 27 марта 2024. Архивировано 6 марта 2025 года.
  15. ↑ Постановление Правительства РФ от 30.06.1998 N 681 (ред. от 10.07.2023) "Об утверждении перечня наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, подлежащих контролю в Российской Федерации" // КонсультантПлюс. www.consultant.ru. Дата обращения: 17 апреля 2025.
Источник — https://ru.wikipedia.org/w/index.php?title=Клоразепат&oldid=145047238