Эта статья входит в число добротных статей

Сплайсосома

Материал из Википедии — свободной энциклопедии

Сплайсосо́ма —

мРНК. Этот процесс называется сплайсингом (от англ.
 splicing — сращивание). Сплайсосому составляют пять малых ядерных РНК (мяРНК), и каждая из них связана по меньшей мере с семью белковыми факторами, образуя малые ядерные рибонуклеопротеины[англ.] (мяРНП). Содержащиеся в сплайсосоме мяРНП называются U1[англ.], U2[англ.], U4[англ.], U5[англ.] и U6[англ.][1].

Структура и механизм сплайсинга

Цикл работы сплайсосомы

Сплайсосома функционирует как сложная динамичная машина: в системах in vitro несколько компонентов сплайсосомы собираются на предшественнике мРНК (пре-мРНК) и выполняют свои задачи, после чего уходят, уступая место следующим компонентам[2].

В ходе сплайсинга распознавание 5'-границы сплайсинга, участка точки ветвления и 3'-границы в значительной мере обусловлено спариванием оснований в молекулах мяРНК и консенсусными последовательностями в пре-мРНК. В самом начале сплайсинга U1 комплементарно связывается с 5'-границей связывания, а белок BBP[англ.] (англ. branchpoint binding protein) и U2AF (вспомогательный фактор U2) узнают будущую точку ветвления. Далее мяРНП U2 вытесняет BBP и U2AF, комплементарно связываясь с консенсусной последовательностью участка точки ветвления. Связывание U2 с точкой ветвления вызывает выход соответствующего неспаренного аденина из спаренной области, благодаря чему он активируется для реакции с 5'-границей сплайсинга. Именно этот аденин станет точкой ветвления. Присутствие же в U2 псевдоуридиновых остатков практически напротив области ветвления приводит к изменению конфигурации связей РНК-РНК во время связывания с U2. Эти изменения структуры, вызванные псевдоуридином, помещает 2'-OH-группу вытянутого аденозина в положение, позволяющее совершить первый шаг сплайсинга[3]. После этого в реакцию вступает тройной мяРНП U4/U6•U5, в котором U4 и U6 удерживаются вместе за счёт комплементарного связывания. Комплекс U1, U2, U4, U5 и U6 получил название B-комплекса. U5 взаимодействует с последовательностями на 5'- и 3'-концах сплайсингового участка за счет инвариантной петли мяРНК, входящей в его состав[4]. Белковые компоненты U5 взаимодействуют с 3'-регионом сплайсингового участка[5]. Сплайсосома претерпевает ряд перестроек, благодаря которым создаётся активный участок сплайсосомы и происходит размещение пре-мРНК для первой фосфорилтрансферазной реакции. Интрон приобретает характерную форму лассо. Происходит ещё несколько перестроек, в результате которых разрываются связи между U4 и U6, и U4 уходит. Освободившаяся U6 заменяет U1 на 5'-границе сплайсинга и образует активный участок для второй фосфорилтрансферазной реакции, в ходе которой соединяются концы экзонов, а интрон вырезается. Комплекс U2, U5 и U6 называется В*-комплексом, а комплекс, существующий в промежутке между существованием В*-комплекса и вырезанием интрона называется С-комплексом. Для соединения экзонов необходима U5[6][7].

Хотя сами реакции сплайсинга не требуют затрат

АТФ, он требуется для сборки и перестроек сплайсосомы. Например, АТФ используется некоторыми белками сплайсосомы для разрыва связей РНК—РНК. По сути все этапы, кроме посадки BBP на точку ветвления и U1 на 5'-сайт сплайсинга, требуют гидролиза АТФ и участия дополнительных белков (для одного события сплайсинга необходимо не менее 200 белков с учётом белков мяРНП)[8]
.

По завершении сплайсинга сплайсосома направляет набор белков, которые связываются с мРНК вблизи позиции, которую раньше занимал интрон. Эти белки носят название

комплекс соединения экзонов (англ. exon junction complex, EJC)[8]
.

Малая сплайсосома

Сравнение работы большой (U2-зависимой) и малой (U12-зависимой) сплайсосом

Помимо U2-зависимой большой сплайсосомой существует U12-зависимая малая сплайсосома[англ.] (англ. minor spliceosome). Малая сплайсосома имеется у большинства эукариот, но сплайсирует только около 0,5 % интронов. Такие интроны сплайсируются несколько менее эффективно, чем интроны большой сплайсосомы, и, как предполагается, ограничивают экспрессию соответствующих генов. По сравнению с обычными интронами, которые имеют концы GT—AG и низкоконсервативный 5'-сайт сплайсинга, интроны малой сплайсосомы имеют консервативные 5'-сайты сплайсинга и концы АТ—АС. мяРНП малой сплайсосомы включают четыре специфичные мяРНК U11[англ.], U12[англ.], U4atac[англ.] и U6atac[англ.], а также мяРНК U5, общую для обеих типов сплайсосом[9]. На рисунке слева представлены основные различия в работе большой и малой сплайсосом.

Клиническое значение

Мутации различных компонентов сплайсосомы и соответствующие им нарушения зачастую приводят к развитию

рака и нейропатологий[12]. В связи с этим кандидатами в противораковые препараты являются малые молекулы, способные модулировать работу сплайсосомы[13]. Синдром Тейби — Линдера (англ. Taybi-Linder syndrome) связан с мутациями в мяРНК, входящей в состав малой сплайсосомы[14]
.

Примечания

  1. ↑ Альбертс и др., 2013, с. 537.
  2. ↑ Альбертс и др., 2013, с. 538.
  3. doi:10.1038/nsb873. — PMID 12426583. [исправить
    ]
  4. ↑ Newman A. J., Teigelkamp S., Beggs J. D. snRNA interactions at 5' and 3' splice sites monitored by photoactivated crosslinking in yeast spliceosomes. (англ.) // RNA (New York, N.Y.). — 1995. — Vol. 1, no. 9. — P. 968—980. — PMID 8548661. [исправить]
  5. doi:10.1093/emboj/16.15.4746. — PMID 9303319. [исправить
    ]
  6. ↑ Альбертс и др., 2013, с. 538—540.
  7. doi:10.1016/j.sbi.2015.12.005. — PMID 26803803. [исправить
    ]
  8. ↑ 1 2 Альбертс и др., 2013, с. 540.
  9. doi:10.1002/wrna.1141. — PMID 23074130. [исправить
    ]
  10. ↑ Sun C., Wang J., Zhou X. Research Progress on Spliceosome Mutations in Hematopoietic Malignancy (кит.) // Zhongguo shi yan xue ye xue za zhi. — 2016. — Vol. 24, 第3数. — P. 925—929. — PMID 27342535. [исправить]
  11. doi:10.1007/s11899-016-0344-z. — PMID 27492253. [исправить
    ]
  12. doi:10.1083/jcb.201510032. — PMID 26728853. [исправить
    ]
  13. doi:10.1002/wrna.1381. — PMID 27440103. [исправить
    ]
  14. doi:10.1111/cge.12781. — PMID 27040866. [исправить
    ]

Литература
Источник — https://ru.wikipedia.org/w/index.php?title=Сплайсосома&oldid=125224111