Аполипопротеин E

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Текущая версия страницы пока не проверялась опытными участниками и может значительно отличаться от версии, проверенной 20 ноября 2019 года; проверки требуют 19 правок.
Аполипопротеин E
Структура белка
Структура белка
Обозначения
Символы АпоE; AD2
Entrez Gene 348
HGNC 613
OMIM 107741
RefSeq NM_000041
UniProt P02649
Другие данные
Локус 19-я хр. , 19q13.31
Логотип Викиданных Информация в Викиданных ?

Аполипопротеин E (АпоЕ, англ. apolipoprotein E, APOE) — белок, участвующий в метаболизме липидов в организме. Он вовлечён в развитие болезни Альцгеймера и сердечно-сосудистых заболеваний.[1] Основной функцией ApoE является транспортировка липидов между различными клетками и тканями организма.

ApoE принадлежит к семейству

триглицеридами.[2]

Существуют три основные изоформы белка — ɛ2, ɛ3 и ɛ4, встречающиеся в популяциях с частотами 6.4, 78.3 и 14.5%, соответственно.[3] Изоформа ɛ4 является важнейшим генетическим фактором риска болезни Альцгеймера, в то время как ɛ2 изоформа защищает от данного заболевания.[4]

Ген

нуклеотидов. Ген характеризуется высоким уровнем полиморфизмов
.

Структура

Гликопротеин ApoE состоит из 299 аминокислотных остатков с молекулярной массой ~34кДа. Он включает два домена, соединённых шарнирной областью.[5] N-концевой домен (1-167 а.о.) представляет собой 4 альфа спирали с областью, насыщенной положительно заряженными а.о. – Arg и Lys (135-150), которая и формирует область связывания ЛПНП-рецептора (заряженные боковые цепи обращены наружу). C-концевой домен (206-299 а.о.) включает 3 альфа-спирали, образующие большую гидрофобную поверхность, которая взаимодействует с таковой в N-концевом домене через водородные связи и солевые мостики. В C-концевой домен также входит участок связывания липидов (244–272 а.о).[6]

Три существующих изоформы: ɛ2, ɛ3 и ɛ4 – отличаются всего по двум позициям: 112 и 158. У ApoE2 в обеих позициях находится Cys; АpoE3 также содержит Cys в 112 позиции, а на 158 – Arg. У ApoE4 Arg располагается и в 112, и 158 позициях.[7]

Такие изменения в аминокислотной последовательности изоформ ведут к различию в устойчивости белков и их взаимодействий: при замене Cys112 на Arg112 в ApoE4, белок теряет ионную связь между Glu109 и Arg61. Освободившийся Arg61 взаимодействует с Glu255, формируя дополнительную связь между доменами, что снижает способность ApoE4 связывать липиды. В изоформах ApoE3 и ApoE4 между остатками Arg158 и Asp154 сформирован солевой мостик, который утрачен в ApoE2, с Cys в позиции 158. У ApoE2 солевой мостик образуется между Asp154 и Arg150, отодвигая Arg150 от связывающей ЛПНП-рецептор области. Это сказывается на его связывающей способности.[8]

Таким образом, в зависимости от аминокислотных взаимодействий меняется стабильность белка. ApoE4 является наименее стабильной изоформой, затем следует ApoE3, а АpoE2 является наиболее стабильным.[9]

Функции

В периферических тканях ApoE в основном продуцируется гепатоцитами и макрофагами. ApoE транспортирует липиды, жирорастворимые липиды и холестерол через лимфатическую систему в кровь, обеспечивая метаболизм холестерина. В крови ApoE определяет поглощение остатков хиломикронов и остатков ЛПОНП печенью.

В

миелинизации, что обусловливает его необходимость для поддержания миелиновой и нейрональной мембран как в центральной, так и в периферической нервной системе. [12]

В мозге ApoE способствует очистке от амилоида β (Aβ) и передаче сигналов нейронами. ApoE, как и ApoJ, взаимодействует с липидным дебрисом в мозге и необходим для удаления мембран, дегенерирующих после повреждений. APOE накапливает липиды, выходящие из клетки при помощи транспортерного белка ABCA1. Удаление гена ABCA1 снижает уровень ApoE и увеличивает отложение Aβ в мозге. [13]

Роль в болезни Альцгеймера

Изоформы ApoE отличаются по способности стимулировать отток холестерина из клеток. ApoE2 обладает наибольшей эффективностью, а ApoE4 - наименьшей. Этот процесс - первый этап в создании ApoE-липидных комплексов. Изоформа ApoE4 формирует мелкие комплексы, а, ApoE2, напротив, ассоциирован с более крупными комплексами. Причём самые большие комплексы ApoE наблюдаются у людей с генотипом ɛ2/3; самые мелкие - у генотипа ɛ4/4. Таким образом, ApoE4 способствует меньшему оттоку холестерина, чем алипопротеины ApoE3 и ApoE2.[14]

Доставка липидов в клетки происходит при

сенильной деменции и ряда других лобно-височных дегенераций.[15]

Эти наблюдения позволяют предположить, что ApoE4, скорее всего, увеличивает риск AD, инициируя и ускоряя накопление, агрегацию и отложение Aβ в мозге.

ApoE2 ассоциируется с более медленным снижением когнитивных функций по сравнению с ApoE3 и ApoE4, что свидетельствует о нейропротекторном эффекте ApoE2 при болезни Альцгеймера.

Связь с продолжительностью жизни

ApoE является единственным геном человека, который отвечает трём критериям генов, влияющих на смертность на уровне популяции.[16]

Во-первых, замены, дифференцирующие аллели, ассоциированы со значительным различиями риска двух распространённых причин смертности в популяциях европейского происхождения: ишемической болезни и болезни Альцгеймера.[17] Во-вторых, все три аллеля относительно распространены. В большинстве популяций, примерно, 50% населения имеют две копии аллеля ɛ3 (генотип ɛ3/3), и 20% в среднем имеют хотя бы одну копию аллеля ɛ4(ɛ2/4, ɛ3/4 или ɛ4/4). Аллель ɛ2, по-видимому, отсутствует в некоторых популяциях, живущих в арктических регионах, но в большинстве популяций представлен на 5% (ɛ2/2, ɛ2/3 или ɛ2/4). [18] В-третьих, частота аллеля ɛ4 существенно варьирует в разных популяциях.

По статистике, у людей, доживающих до 80-100 лет, а так же долгожителей, частота встречаемости аллеля ɛ4 ниже, чем у средних и младших возрастных. При этом они также имеют большую вероятность аллеля ɛ2. В популяциях европейского происхождения сообщается о повышенном риске смертности людей с генотипом ɛ3/4 по сравнению с генотипом ɛ3/3, а генотип ɛ2/3, напротив, связан со слегка сниженным риском.[19]

В данном контексте ApoE2 рассматривается как предполагаемый «защитный фактор», тогда как ApoE4 является «хрупким» аллелем[20], связанным с более высоким уровнем холестерина и повышенным риском метаболических и нейродегенеративных заболеваний.[21]

Это даёт обоснование тому, что долгоживущие индивидуумы демонстрируют более низкие частоты аллеля ɛ4 по сравнению с более молодыми. Тем не менее, вариант ɛ4 обнаруживается с более высокой частотой, чем можно было ожидать (6-37%) в различных популяциях, распространённых по всему миру.

Возможным объяснением аномально высокой частоты этого вредного аллеля является теория «Антагонистической плейотропии».[22] По-видимому, аллель ɛ4 обладает преимуществом в репродуктивности и выживаемости в молодом возрасте за счёт его связи с усиленной фертильностью у женщин и улучшенными когнитивными способностями у обоих полов. В старшем возрасте ,однако, они связаны с повышенным риском заболеваний, связанных со старением.[23]

Однако систематического исследования роли ApoE в объяснении различий смертности в разных странах не проводилось.

См. также

Ссылки

Примечания

  1. ↑ Encyclopedia of psychopharmacology. — Berlin: Springer, 2010. — 1 online resource с. — ISBN 978-3-642-27772-6, 3-642-27772-1, 978-3-540-68706-1, 3-540-68706-8, 978-3-540-68709-2, 3-540-68709-2. Архивировано 24 сентября 2019 года.
  2. ↑ APOE apolipoprotein E [Homo sapiens (human)] - Gene - NCBI. www.ncbi.nlm.nih.gov. Дата обращения: 27 ноября 2019.
  3. doi:10.1002/ajpa.21298
    .
  4. doi:10.1212/wnl.43.8.1467
    .
  5. doi:10.1016/0022-2836(88)90531-1
    .
  6. doi:10.1016/0022-2836(86)90436-5
    .
  7. ↑ K. H. Weisgraber, S. C. Rall, T. L. Innerarity, R. W. Mahley. Receptor Interactions of Human Apolipoprotein E // Atherosclerosis VI. — Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg, 1983. — С. 537–542. — ISBN 978-3-642-81819-6, 978-3-642-81817-2.
  8. doi:10.1074/jbc.M506044200
    .
  9. doi:10.1021/bi000099m
    .
  10. doi:10.1126/science.3283935
    .
  11. doi:10.1089/gtmb.2012.0253
    .
  12. doi:10.1016/j.molmed.2010.07.008
    .
  13. doi:10.1074/jbc.M508780200
    .
  14. ↑
    doi:10.1194/jlr.r075408
    .
  15. ↑ Козырев К.м, Марзаганова З.а, Дзиццоева П.а. Сравнительная клинико-морфологическая характеристика болезни Пика и болезни Альцгеймера // Вестник новых медицинских технологий. Электронное издание. — 2013. — Вып. 1. Архивировано 28 ноября 2019 года.
  16. doi:10.17226/9995
    .
  17. doi:10.1126/science.8346443. Архивировано
    25 августа 2006 года.
  18. doi:10.1093/aje/155.6.487
    .
  19. doi:10.1136/jnnp.64.1.37
    .
  20. doi:10.1002/1098-2272(200010)19:3<202::aid-gepi2>3.3.co;2-h
    .
  21. doi:10.1590/s0100-879x2011007500151
    .
  22. doi:10.1080/03014460.2019.1659413
    .
  23. doi:10.4061/2011/726197
    .
Источник — https://ru.wikipedia.org/w/index.php?title=Аполипопротеин_E&oldid=140010746