Эта статья входит в число хороших статей

Естественные киллеры

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Активация NK-клетки отсутствием комплекса MHC-I на инфицированной клетке

Есте́ственные ки́ллеры

иммунных клеток, NK-клетки распознают заражённые клетки без участия главного комплекса гистосовместимости (MHC) на их мембране, а также антител, благодаря чему ответ, опосредуемый NK-клетками, является очень быстрым[3][4]
.

Общая характеристика

NK-клетки являются одной из трёх линий клеток, наряду с

CD56 и отсутствию маркера T-клеток CD3. У человека большая часть NK-клеток, находящихся в крови, также экспрессируют CD16, благодаря которому они распознают клетки, покрытые антителами[4][1]
.

Выделяют две популяции NK-клеток, которые различаются по функциям и соотношению мембранных маркеров: CD56hiCD16- и CD56loCD16+ клетки, где hi и lo обозначают высокий и низкий уровень экспрессии маркера соответственно. NK-клетки, слабо экспрессирующие CD56, преобладают в кровотоке (на их долю приходится от 90 % до 95 % NK-клеток крови), а NK-клетки с высокой экспрессией CD56 преобладают в печени, лимфатических узлах, эндометрии матки и децидуальной[англ.] оболочке плода. Клетки популяции CD56loCD16+ обладают выраженной цитотоксичностью и мало секретируют цитокины, а клетки популяции CD56hiCD16-, напротив, активно секретируют интерферон γ (INF-γ) и другие цитокины[6]. Показано, что NK-клетки печени могут принимать участие в контроле фиброза печени[7][8].

Функции

Главные функции NK-клеток заключаются в уничтожении клеток, заражённых вирусами или внутриклеточными бактериями, а также в продукции INF-γ, который активирует

кислые фосфатазы) и некоторые пептидные гормоны. В зрелых гранулах в связанной с липидами форме содержатся гранулизины[англ.][9][1]
.

Убивая заражённые клетки, NK-клетки уничтожают резервуары инфекции в организме. На ранних стадиях вирусной инфекции происходит экспансия (размножение) NK-клеток, их активация под действием интерлейкинов IL-12[англ.] и IL-15, благодаря чему NK-клетки начинают быстро уничтожать заражённые клетки ещё до того, как активируются T-киллеры. NK-клетки также играют важную роль на поздних стадиях вирусной инфекции, убивая те заражённые клетки, которые избежали уничтожения T-киллерами, снизив экспрессию MHC I класса[англ.] (MHC-I). NK-клетки могут убивать и злокачественные клетки, которые часто не экспрессируют MHC-I на достаточном уровне, чтобы быть распознанными другими лимфоцитами[9].

В процессе цитолиза, вызываемом NK-клетками, выделяют несколько стадий. На первой стадии NK-клетка распознаёт клетку-мишень и образует с ней контакт. На второй стадии NK-клетка активируется, и на третьей стадии она запускает сигнальные каскады, которые приводят к гибели клетки-мишени на четвёртой стадии. Контакт между клеткой-мишенью и NK-клеткой является иммунологическим синапсом, причём для установления контакта необходимы ионы магния. При формировании иммунологического синапса происходит взаимодействие молекул адгезии, а затем активирующих и ингибирующих рецепторов NK-клеток с их лигандами на поверхности клетки-мишени. При взаимодействии рецепторов с лигандами происходит активация NK-клеток, в результате которых содержимое гранул NK-клеток попадает в клетку-мишень. После этого этапа предотвратить апоптоз клетки-мишени уже невозможно, даже если разорвать её контакт с NK-клеткой[10].

INF-γ, продуцируемый NK-клетками, повышает способность макрофагов убивать поглощённые ими бактерии. Такую же роль выполняет и INF-γ, секретируемый T-клетками. Благодаря взаимодействию NK-клеток и макрофагов

мышей, лишённых T-клеток, NK-клетки могут сдерживать развитие таких инфекций в течение некоторого времени, однако без T-клеток животные всё равно умирают[9]
.

Хотя NK-клетки принято считать компонентом врождённого иммунитета, они обладают рядом свойств, характерных для клеток адаптивного иммунитета — T- и B-клеток. Так, отдельные популяции NK-клеток могут претерпевать быструю экспансию или сокращение численности, кроме того, NK-клетки образуют особую форму

Адаптивные NK-клетки, обладающие этим рецептором, могут использовать его непосредственно для связывания с пептидными антигенами человеческого цитомегаловируса и далее претерпевать активацию, экспансию и дифференцировку, что ранее было описано только у T-клеток[15]
.

Рецепторы

Ингибирующий и активирующий сигналы в NK-клетках

Функционирование NK-клеток регулируется балансом сигналов, поступающих от активирующих рецепторов и ингибирующих рецепторов. Эти рецепторы распознают определённые

киназам. Активирующие рецепторы распознают лиганды на инфицированных клетках, которые необходимо уничтожить, а ингибирующие рецепторы распознают лиганды на поверхности нормальных клеток, которые не подлежат уничтожению. Конечный итог взаимодействия NK-клетки с другой клетки определяется тем, какой сигнал перевесит — активирующий или ингибирующий. Активирующие и ингибирующие рецепторы, экспрессируемые NK-клетками, весьма разнообразны даже в пределах одного организма, благодаря чему NK-клетки могут распознавать клетки, инфицированные разными патогенами. Гены, кодирующие рецепторы NK-клеток, демонстрируют выраженный полиморфизм[англ.], поэтому репертуар рецепторов в одном организме сильно отличается от такового у другого организма[9]
.

Цитоплазматические «хвосты» активирующих и ингибирующих рецепторов содержат

полипептидной цепи, а у других ITAMs входят в состав отдельной полипептидной цепи. Ингибирующие рецепторы содержат в цитоплазматической части мотивы ITIMs[англ.] (от англ. immunoreceptor tyrosine-based inhibition motifs). Эти мотивы активируют молекулы, блокирующие сигнальные пути, запускаемые активирующими рецепторами. Когда ингибирующий рецептор связывается с лигандом, то остатки тирозина в составе ITIMs фосфорилируются, что активирует фосфатазы, дефосфорилирующие некоторые сигнальные белки и липиды, фосфорилированные в ходе активирующего каскада. В результате активирующий сигнал блокируется. Как и ITAMs, ITIMs, помимо ингибирующих рецепторов NK-клеток, встречаются в других рецепторах иммунных клеток[16]
.

Активирующие рецепторы

Активирующие рецепторы распознают широкий спектр лигандов, некоторые из которых присутствуют и на поверхности нормальных клеток, однако большинство из них уникальны для инфицированных и злокачественных клеток. Одна из многочисленных групп активирующих рецепторов NK-клеток называется

IgG. Благодаря этому рецептору NK-клетки могут взаимодействовать с клетками, покрытыми антителами (этот путь действия NK-клеток называют цитотоксичностью, опосредованной антителами)[17]
.

Ингибирующие рецепторы

Большинство NK-клеток экспрессируют ингибирующие рецепторы, которые распознают молекулы MHC-I, присутствующие на поверхности всех нормальных здоровых клеток, имеющих

CD94/NKG2A). Третьим по многочисленности семейством ингибирующих рецепторов NK-клеток является LIRs (от англ. leucocyte immunoglobulin-like receptors). Эти рецепторы, как и KIRs, имеют иммуноглобулиновый домен и связываются с молекулами MHC-I, но с меньшим сродством, чем KIRs. LIRs больше экспрессируются B-клетками, чем NK-клетками[18]
.

История изучения

NK-клетки стали первыми описанными и наиболее хорошо изученными лимфоидными клетками врождённого иммунитета. Открытие уникальной группы лимфоцитов, имеющих «естественную» или «спонтанную» цитотоксичность (отсюда название «естественные киллеры»), у мышей было сделано Рольфом Кисслингом (англ. Rolf Kiessling и Хью Проссом (англ. Hugh Pross) в 1975 году[19], а у человека их открыли Хью Просс и Майкл Джондал (англ. Mikael Jondal) в том же году[20][21]. В 1980 году NK-клетки удалось изолировать с помощью градиентного центрифугирования[англ.] и впервые изучить с помощью микроскопии[22].

Клиническое значение

NK-клетки являются привлекательными объектами для использования в

онкологических заболеваний по сравнению с T-клетками. При введении NK-клеток почти исключается развитие реакции «трансплантант против хозяина[англ.]», кроме того, NK-клетки практически не оказывают цитотоксического действия на нормальные клетки, что снижает вероятность побочных эффектов иммунотерапии. Однако получить NK-клетки в достаточном для терапии количестве очень сложно, что значительно затрудняет их применение в медицинских целях[2]
.

Примечания

  1. ↑ 1 2 3 4 Ярилин, 2010, с. 149.
  2. ↑
    doi:10.21294/1814-4861-2018-17-6-97-104. Архивировано
    23 марта 2020 года.
  3. doi:10.1126/science.1198687. — PMID 21212348. [исправить
    ]
  4. ↑ 1 2 Abbas, Lichtman, Pillai, 2015, p. 65.
  5. doi:10.1189/jlb.0907650. — PMID 18388298. [исправить
    ]
  6. ↑ Ярилин, 2010, с. 150.
  7. doi:10.1016/j.jaut.2015.08.011. — PMID 26330348. [исправить
    ]
  8. doi:10.3389/fimmu.2016.00019. — PMID 26858722. [исправить
    ]
  9. ↑ 1 2 3 4 Abbas, Lichtman, Pillai, 2015, p. 66.
  10. ↑ Ярилин, 2010, с. 160.
  11. doi:10.1371/journal.ppat.1003548. — PMID 24086127. [исправить
    ]
  12. doi:10.1038/icb.2009.10. — PMID 19290015. [исправить
    ]
  13. doi:10.1038/nature07665. — PMID 19136945. [исправить
    ]
  14. doi:10.1182/blood-2004-05-2058. — PMID 15304389. [исправить
    ]
  15. doi:10.1038/s41590-018-0082-6. — PMID 29632329. [исправить
    ]
  16. ↑ Abbas, Lichtman, Pillai, 2015, p. 68—69.
  17. ↑ Abbas, Lichtman, Pillai, 2015, p. 66—67.
  18. ↑ Abbas, Lichtman, Pillai, 2015, p. 67.
  19. doi:10.1002/eji.1830050209. — PMID 1086218. [исправить
    ]
  20. ↑ Pross H. F., Jondal M. Cytotoxic lymphocytes from normal donors. A functional marker of human non-T lymphocytes. (англ.) // Clinical And Experimental Immunology. — 1975. — August (vol. 21, no. 2). — P. 226—235. — PMID 810282. [исправить]
  21. doi:10.1002/ijc.2910150409. — PMID 806545. [исправить
    ]
  22. doi:10.1016/0022-1759(80)90133-7. — PMID 7430655. [исправить
    ]

Литература
  • Ярилин А. А. Иммунология. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. — 752 с. — ISBN 978-5-9704-1319-7.
  • Abul K. Abbas, Andrew H. Lichtman, Shiv Pillai. Cellular and Molecular Immunology (англ.). — Philadelphia: Elsevier Saunders, 2015. — ISBN 978-0-323-22275-4.
Источник — https://ru.wikipedia.org/w/index.php?title=Естественные_киллеры&oldid=137570051