5-HT_2A-рецептор

5-HT2A-рецептор
экспрессии РНК
Bgee	Человек Мышь (ортолог) Наибольшая экспрессия в buccal mucosa cell middle temporal gyrus frontal pole цитоархитектоническое поле Бродмана 23 цитоархитектоническое поле Бродмана 10 Brodmann area 46 primary visual cortex н/д Дополнительные справочные данные
BioGPS	Дополнительные справочные данные

5-HT_2A-рецептор у млекопитающих является одним из подтипов 5-HT₂-рецепторов, подсемейства серотониновых рецепторов. Он является метаботропным G-белок-сопряжённым рецептором.^[4] Рецептор этого подтипа (5-HT_2A) является основным возбуждающим подтипом рецепторов среди всех G-белок-сопряжённых подтипов рецепторов для серотонина (5-HT). Однако рецепторы подтипа 5-HT_2A способны, наоборот, оказывать ингибирующее, тормозящее воздействие^[5] в некоторых областях мозга, таких, как зрительная кора и орбитофронтальная кора.

Также рецептор подтипа 5-HT_2A, возможно, является критически необходимым для осуществления эндоцитоза, то есть проникновения в

Сверхстимуляция 5-HT_2A-рецепторов, которая может возникнуть при приёме серотонинергических препаратов (в том числе серотонинергических антидепрессантов), ответственна за возникновение редкого, но потенциально смертельно опасного побочного эффекта — серотонинового синдрома, в частности таких его проявлений, как нарушения координации, нервно-мышечное возбуждение и повышение температуры тела^[8]. Этот побочный эффект развивается особенно часто при применении сочетания серотонинергических препаратов.

Белок рецептора 5-HT_2A широко экспрессирован в различных отделах

В частности, он экспрессируется в большинстве богатых серотонинергическими терминалами (рецепторами) областей мозга, включая

Позже было показано, что рецепторы, первоначально названные 5-HT_1C, на самом деле структурно и функционально очень близки к рецепторам 5-HT₂, а не к другим рецепторам подсемейства 5-HT₁. Поэтому они были переклассифицированы в состав подсемейства 5-HT₂ и стали называться 5-HT_2C. А те рецепторы, которые ранее назывались просто 5-HT₂ (поскольку думали, что таких существует только один подтип), стали после этой переклассификации 5-HT_1C в 5-HT_2C соответственно называться 5-HT_2A. Позже был открыт ещё один подтип 5-HT₂ рецепторов, названный первоначально 5-HT_2F, и затем, позднее, переименованный в 5-HT_2B. Таким образом, подсемейство 5-HT₂ рецепторов на сегодняшний день состоит из трёх различных молекулярных подтипов рецепторов: 5-HT_2A (ранее известный как просто 5-HT₂ или как D), 5-HT_2B (ранее известный как 5-HT_2F), и 5-HT_2C (ранее известный как 5-HT_1C).[26]

Насколько известно сегодня, рецепторы подтипа 5-HT_2A соединяются преимущественно с сигнальным каскадом, осуществляемым белком Gα_q. После стимуляции рецептора агонистом, субъединицы Gα_q и β-γ диссоциируют (разъединяются), что приводит к инициации (запуску) нисходящих эффекторных сигнальных каскадов. Gα_q стимулирует активность

У рецепторов подтипа 5-HT_2A имеется также множество дополнительных сигнальных каскадов, помимо основного. В частности, эти дополнительные сигнальные каскады включают в себя активацию фосфолипазы A₂ с образованием арахидоновой кислоты, активацию фосфолипазы D, семейства Rho-ГТФ-аз, Rho-киназы, ERK-киназ, запускаемую при активации рецептора теми или иными агонистами.

Физиологические эффекты, опосредуемые 5-HT_2A рецепторами, включают в себя:

• ЦНС: возбуждение нейронов, поведенческие эффекты, участие в процессах обучения, в переживании эмоции тревоги^{[источник не указан 1272 дня}
  ]
• спазм
  бронхов^{[источник не указан 1272 дня}
  ]
• вазоконстрикция / вазодилатация^{[источник не указан 1272 дня]}
• агрегация
  тромбоцитов^{[источник не указан 1272 дня}
  ]
• Активация 5-HT_2A рецепторов с помощью
  DOI вызывает мощный противовоспалительный эффект во многих тканях, включая сердце, сосуды и кишечник. Другие 5-HT_2A агонисты, в частности ЛСД, также оказывают мощный противовоспалительный эффект в отношении воспаления, вызванного ФНО-α^[28][29]
  .
• активация 5-HT_2A рецепторов в
  АКТГ, кортизол, ренин^[30][31]
• роль в процессах памяти^[32][33][34]

Активация 5-HT_2A рецепторов критически необходима для реализации психотомиметических эффектов «классических» серотонинергических психоделиков (

• 25I-NBOMe^[42] и его 2-гидрокси-аналог 25I-NBOH
• (R)-DOI
• TCB-2^[43]
• Bromo-DragonFLY^[44]
• Мексамин — полный агонист нескольких типов серотониновых рецепторов.
• O-4310, селективный агонист 5-HT_2A рецепторов, как утверждается, имеет 100-кратную селективность к 5-HT_2A по сравнению с 5-HT_2C и неактивен по отношению к 5-HT_2B
• PHA-57378, двойной агонист рецепторов подтипов 5-HT_2A и 5-HT_2C, проявляет противотревожный (анксиолитический) эффект в исследованиях на животных.^[45]

• 25C-NBOMe
• Метисергид, производное метилэргоновина, использующийся в лечении мигрени, блокирует 5-HT_2A и 5-HT_2C рецепторы, однако иногда работает как парциальный агонист.
• OSU-6162 является одновременно парциальным агонистом 5-HT_2A и
  дофаминовых D₂ рецепторов
• 25CN-NBOH — сильный селективный агонист 5-HT_2A рецепторов с 100-кратной селективностью в отношении 5-HT_2A по сравнению с 5-HT_2C и 46-кратной селективностью по сравнению с 5-HT_2B.^[46]
• Джанкозамин — структурно ограниченное производное 25B-NBOMe, является мощным парциальным агонистом 5-HT_2A рецепторов со 124-кратной селективностью в отношении 5-HT_2A по сравнению с 5-HT_2C, что делает его наиболее селективным агонистом из известных на сегодняшний день.^[47]
• каннабиноид, один из основных алкалоидов конопли.^[48]
• Эфавиренц, антиретровирусное лекарство, используемое в лечении
  СПИДа, вызывает психиатрические побочные эффекты, которые, как полагают, обусловлены его 5-HT_2A парциальным агонизмом.^[49]
• Мефлохин (мефлоквин), лекарство, используемое в лечении малярии, также вызывает психиатрические побочные эффекты, которые могут быть связаны с его частичной агонистической активностью в отношении 5-HT_2A и/или 5-HT_2C рецепторов.^[50]
• Лизурид, эрголиновое производное, лекарство, используемое в лечении болезни Паркинсона, является агонистом дофаминовых рецепторов, однако он также является двойным 5-HT_2A / 5-HT_2C агонистом^[51] и одновременно антагонистом 5-HT_2B рецепторов.^[52]

Одним из важных периферических эффектов активации 5-HT_2A рецепторов является снижение внутриглазного давления. Поэтому теоретически агонисты 5-HT_2A рецепторов могли бы быть полезны в лечении

• Хотя
  алкалоиды спорыньи в основном являются неспецифическими антагонистами серотониновых рецепторов
  , некоторые из их производных, такие, как метерголин, преимущественно связываются с рецепторами подсемейства 5-HT₂.
• Открытие кетансерина было важной вехой в фармакологии 5-HT₂ рецепторов. Кетансерин способен ингибировать агрегацию
  тромбоцитов, вызываемую серотонином через связывание с 5-HT₂ рецепторами на их поверхности. Однако его хорошо известная гипотензивная
  активность реализуется в основном не через антагонизм к рецепторам подсемейства 5-HT₂ (хотя и он играет роль), а через его способность к высокоаффинному антагонистическому связыванию с α₁ адренергическими рецепторами. Кетансерин также имеет высокую антагонистическую аффинность к H₁ гистаминовым рецепторам, равную его аффинности к 5-HT_2A рецепторам. Именно антагонистической активностью по отношению к H₁ гистаминовым рецепторам в основном обусловлена седативная активность кетансерина (хотя антагонизм к 5-HT_2A и здесь отчасти играет роль). Некоторые другие химически близкие к кетансерину соединения, такие, как ритансерин, являются более селективными 5-HT_2A антагонистами с низкой аффинностью к альфа-адренергическим рецепторам и к гистаминовым рецепторам. Однако ритансерин, так же как и большинство других антагонистов 5-HT_2A рецепторов, также сильно антагонизирует 5-HT_2C рецепторы. Антагонизмом к 5-HT_2A и 5-HT_2C объясняется также наличие у кетансерина и ритансерина антидепрессивной и противотревожной активности, способности потенцировать антидепрессанты (СИОЗС, СИОЗСН, ТЦА) и корректировать ряд их побочных эффектов (негативное влияние на либидо, сон, аппетит и пр.), а также способности уменьшать экстрапирамидные побочные эффекты антипсихотиков и добавлять «атипизма» в их профиль действия.
• Тразодон и химически близкий к нему нефазодон работают как антидепрессанты за счёт блокады постсинаптических и пресинаптических 5-HT_2A и 5-HT_2С рецепторов и, в меньшей степени, за счёт ингибирования обратного захвата моноаминов — серотонина и норадреналина. Именно активностью в отношении 5-HT_2A и 5-HT_2С обуславливается низкая частота сексуальных побочных эффектов тразодона и нефазодона, а также нередко наблюдаемое их положительное влияние на либидо, сон, аппетит, и их способность корректировать сексуальные побочные эффекты СИОЗС, СИОЗСН, кломипрамина и их негативное влияние на сон и аппетит.
• Атипичные
  антипсихотики, такие, как клозапин, оланзапин, кветиапин, рисперидон и азенапин
  являются относительно сильными антагонистами 5-HT_2A и/или 5-HT_2С рецепторов, что отчасти опосредует их антипсихотическую (в особенности «антинегативную», антидефицитарную) и антидепрессивную активность, а также отчасти опосредует их седативное и противотревожное действие и, для некоторых из них (являющихся относительно слабыми антагонистами дофаминовых рецепторов) также их способность корректировать сексуальные побочные эффекты СИОЗС и СИОЗСН и их негативное влияние на сон и аппетит. Относительно сильными антагонистами 5-HT_2A и/или 5-HT_2С рецепторов являются также некоторые «старые» типичные («классические») антипсихотики, особенно менее потентные, с выраженной седативной активностью и/или с мало выраженными ЭПС.
• Ещё одним примером антагонистов 5-HT_2A рецепторов является MDL-100,907, послуживший прототипом целого нового класса 5-HT_2A антагонистов.
• Антигистаминный препарат ципрогептадин (перитол) является не только мощным антагонистом H₁ гистаминовых рецепторов, но и сильным антагонистом 5-HT_2A рецепторов, что обуславливает такие его свойства, как способность повышать аппетит, противотревожное, седативное и снотворное действие, способность корректировать сексуальные побочные эффекты СИОЗС и СИОЗСН и устранять вызванное ими снижение аппетита (анорексию) или бессонницу, тревожность.
• Пизотифен (сандомигран), применяемый в лечении мигрени, является неселективным антагонистом различных типов серотониновых рецепторов, в том числе 5-HT_2A и 5-HT_2C, что обуславливает наличие у него антидепрессивной, противотревожной и седативной активности, способности повышать аппетит и способности корректировать сексуальные побочные эффекты СИОЗС, СИОЗСН, кломипрамина и их негативное влияние на сон и аппетит.^[55]
• LY-367,265 — двойной 5-HT_2A антагонист и СИОЗС, обладающий антидепрессивной активностью.
• Семейство 2-алкил-4-арил-тетрагидро-пиримидо-азепинов является селективными антагонистами 5-HT_2A подтипа серотониновых рецепторов (так, один из членов семейства проявляет 60-кратную селективность по отношению к 5-HT_2A по сравнению с 5-HT_2C).^[56]
• 9-аминометил-9,10-дигидроантрацен (AMDA) и его производные — это пример другого семейства селективных 5-HT_2A антагонистов.^{[57][58][59][60][61]}
• Гидроксизин (Атаракс), помимо того, что является мощным антагонистом H₁ гистаминовых рецепторов, является также антагонистом 5-HT_2A рецепторов, что частично обуславливает его противотревожную, седативную и снотворную активность и способность повышать аппетит, корректировать сексуальные побочные эффекты, инсомнию, анорексию и тревожность при применении СИОЗС и СИОЗСН.
• Миансерин, миртазапин являются антагонистами 5-HT_2A и 5-HT_2С, что не только привносит вклад в их антидепрессивное и противотревожное действие, но и снижает частоту побочных эффектов, а также объясняет их положительное влияние на сон, аппетит, либидо и половую функцию и их способность корректировать экстрапирамидные побочные эффекты антипсихотиков (добавлять «атипизма»), сексуальные побочные эффекты СИОЗС и СИОЗСН, кломипрамина и их негативное влияние на сон и аппетит.
• Феноксибензамин (дибенилин) является не только α₁ антагонистом, но и парциальным агонистом-антагонистом 5-HT_2A рецепторов с преимущественно антагонистической активностью, что частично обуславливает его гипотензивную и спазмолитическую активность и наличие у него антидепрессивных и противотревожных свойств.
• 5-MeO-NBpBrT — тоже антагонист 5-HT_2A подтипа серотониновых рецепторов.

• AC-90179 — мощный и селективный обратный агонист 5-HT_2A, а также антагонист 5-HT_2C.^[62][63]
• Нелотансерин (APD-125) — селективный 5-HT_2A обратный агонист, разработанный компанией Arena Pharmaceuticals для лечения бессонницы. В клинических исследованиях была показана безопасность и эффективность нелотансерина.^[64]
• Эпливансерин (Санофи Авентис), также позиционируется как снотворное. Достиг II фазы клинических испытаний, однако затем обращение фирмы за разрешением FDA было отозвано. Является селективным 5-HT_2A обратным агонистом.
• Пимавансерин — более селективный чем AC-90179, активен при пероральном приёме, проявляет антипсихотическую активность in vivo, в настоящее время проходит клинические испытания на людях-добровольцах.^{[65][66][67][68]}
• Волинансерин

Различные лиганды 5-HT_2A-рецепторов могут по-разному активировать нисходящие внутриклеточные сигнальные каскады. В ряде исследований изучалась активация двух эффекторов, играющих ключевую роль в соответствующих каскадах — фосфолипазы С и фосфолипазы A2, с помощью измерения концентраций вторичных мессенджеров, задействованных в этих каскадах. Некоторые соединения оказались имеющими функциональную селективность в отношении того или иного каскада. В частности, таковыми оказались диметоксиамфетамин 2,5-DMA и 2C-N. Последний индуцирует накопление инозитолтрифосфата (продукта активации фосфолипазы С) без признаков активации фосфолипазы A2, в то время как первый вызывает накопление арахидоновой кислоты (продукта активации фосфолипазы A2) без признаков активации фосфолипазы C.^[69]

Последние исследования позволяют предполагать, что, возможно, существуют различия в функциональной селективности (преимущественной активации тех или иных внутриклеточных сигнальных каскадов) в соматосенсорной коре между теми 5-HT_2A агонистами, которые вызывают типичные для галлюциногенов поведенческие эффекты (в частности, кивание головой) у

При изучении различных лигандов 5-HT_2A-рецепторов были обнаружены различные закономерности. Так, в частности, для агонистов 5-HT_2A-рецепторов была обнаружена весьма значительная линейная корреляция между константой диссоциации (то есть аффинностью связывания) и степенью липофильности соединения. Для лигандов, являющихся частичными агонистами или антагонистами 5-HT_2A-рецепторов, липофильность чаще всего (почти всегда) оказывалась закономерно значительно выше, чем ожидаемая липофильность для агониста со сравнимой степенью аффинитета к 5-HT_2A-рецептору.[74]

Серотониновые рецепторы подтипа 5-HT_2A кодируются геном HTR2A. У человека этот ген расположен на 13-й хромосоме в локусе 13q14-21. Этот ген ранее назывался просто HTR2, до того, как были обнаружены два других, близкородственных, гена этого семейства — HTR2B и HTR2C.

У этого гена было обнаружено несколько интересных полиморфизмов:

• A-1438G (rs6311)
• C102T (rs6313)
• His452Tyr (rs6314)

Однако это не все описанные для данного гена полиморфизмы. Статья 2006 года описывает 255 различных полиморфизмов гена HTR2A.^[75]

Некоторые исследования обнаруживают связь между полиморфизмом гена HTR2A, называемым −1438G/A, и

Слабая связь между полиморфизмом гена HTR2A, называемым T102C, и шизофренией, с повышенной в 1.3 раза вероятностью обнаружения этого отклонения, была найдена в одном из исследований.^[78]

Этот полиморфизм (Т102С) также подвергался изучению у жертв

Несколько других исследований были посвящены попыткам найти связь тех или иных полиморфизмов данного гена с шизофренией, с различными и нередко противоречащими друг другу результатами.[80]

Однако результаты этих отдельных исследований не дают полной картины. Так, мета-обзор 2007 года, обобщающий всё, что было известно на тот момент о связи однонуклеотидных полиморфизмов гена HTR2A с возникновением предрасположенности к тем или иным психическим заболеваниям, заключил, что «исследования, изучающие ассоциацию вариантов гена HTR2A с психическими заболеваниями, показывают противоречивые и в целом отрицательные результаты». При этом в разных исследованиях либо вообще не обнаруживается корреляции между тем или иным изучаемым вариантом гена HTR2A и исследуемым психическим заболеванием, либо эта корреляция слаба, либо не подтверждается (не воспроизводится) в других исследованиях на эту же тему.^[81]

Одно из исследований обнаружило, что генетические различия в гене HTR2A между разными индивидуумами могут в некоторой степени влиять на разницу в результатах лечения

Имеются также данные о том, что генетические вариации в гене HTR2A могут быть до некоторой степени ассоциированы с количеством побочных эффектов антидепрессивной терапии при лечении большого депрессивного расстройства.[83]^[84]

В одном исследовании была обнаружена связь между аномальными полиморфными вариантами HTR2A, которые могут приводить к повышенной активности этого рецептора, и синдромом хронической усталости.^[85]

Рецепторы подтипа 5-HT_2A могут быть функционально визуализированы при помощи ПЭТ с меченым радиоактивной меткой (фтором-18) ¹⁸F-алтансерином^[86] или меченым ¹⁸F-MDL 100,907

В другом ПЭТ-исследовании было обнаружено повышенное связывание меченого радиоактивного ¹⁸F-алтансерина в каудальном ядре пациентов с обсессивно-компульсивным расстройством, по сравнению с контрольной группой здоровых лиц, не страдающих ОКР.^[89]

Исследовались также пациенты с синдромом Туретта. В исследовании было обнаружено повышенное связывание меченого радиоактивного ¹⁸F-алтансерина у пациентов с синдромом Туретта по сравнению с контрольной группой здоровых лиц.^[90]

Связывание меченого радиоактивного ¹⁸F-алтансерина у здоровых лиц уменьшается в процессе старения организма, что указывает на потерю специфических 5-HT_2A рецепторов с возрастом. Это может быть одной из причин ухудшения памяти, когнитивных способностей, мотивации и уровня энергии и увеличения частоты депрессий с возрастом.^[91][92][93]

В ещё одном исследовании у здоровых добровольцев была обнаружена положительная корреляция между степенью связывания меченого радиоактивного ¹⁸F-алтансерина во фронтолимбической области и измеренной при помощи опросника личностных характеристик NEO PI-R такой характеристикой личности, как невротичность. Другими словами, в этом исследовании показано, что у более невротичных личностей часто повышено связывание радиоактивного ¹⁸F-алтансерина (то есть у них повышено количество и плотность 5-HT_2A рецепторов) во фронтолимбической области, и, наоборот, что у лиц, отличающихся повышенным связыванием меченого ¹⁸F-алтансерина (то есть большим числом и большей плотностью 5-HT_2A рецепторов) во фронтолимбической области, чаще отмечается такая личностная черта, как невротичность.^[94]

Рецепторы подтипа 5-HT_2A могут быть критически необходимы для опосредуемого

• Perez-Aguilar J.M., Shan J., LeVine M.V., Khelashvili G., Weinstein H. A functional selectivity mechanism at the serotonin-2A GPCR involves ligand-dependent conformations of intracellular loop 2 (англ.) //
  doi:10.1021/ja508394x. — PMID 25314362
  .

• 5-HT_2A  (неопр.). IUPHAR Database of Receptors and Ion Channels. International Union of Basic and Clinical Pharmacology.
• MeSH 5-HT2A+Receptor