Терапевтически резистентная депрессия

Терапевтически резистентная депрессия (ТРД), или резистентная депрессия, или рефрактерная депрессия, — термин, используемый в психиатрии для описания случаев большой депрессии, которые резистентны к лечению, то есть не реагируют как минимум на два адекватных курса лечения антидепрессантами^[1] разных фармакологических групп (или недостаточно реагируют, то есть отмечается недостаточность клинического эффекта). Редукция депрессивной симптоматики по шкале Гамильтона при этом не превышает 50 %^[2]:126.

Под адекватностью терапии следует понимать назначение антидепрессанта в соответствии с его клиническими показаниями и особенностями спектра его психотропной, нейротропной и соматотропной активности, применение необходимого диапазона доз с их наращиванием при неэффективности терапии до максимальных или с парентеральным введением и соблюдение сроков длительности курса лечения (не менее 3—4 недель)^[2]:126.

Концепт «терапевтически резистентной депрессии» подвергается критике. Согласно критическим возражениям, отсутствие улучшений у пациентов с депрессией при терапии связано с низкой эффективностью антидепрессантов и других психотропных препаратов, а не с наличием у пациентов особой «резистентной» депрессии^[3].

Термин «терапевтически резистентная депрессия» был впервые использован в психиатрической литературе вместе с появлением соответствующей концепции в

Исследователями отмечаются новые тенденции в течении депрессивных расстройств: многие авторы указывают, что течение депрессии не такое благоприятное, как предполагалось ранее. Если в 1950-е годы 80 % пациентов с депрессивными расстройствами выздоравливали, то к концу XX века около 40 % депрессий стали приобретать хронический рецидивирующий характер и протекать с затяжными эпизодами обострений. Во многих случаях у пациентов с большой депрессией наблюдается неполный ответ на антидепрессивную терапию или отсутствие терапевтического эффекта вообще. В клинических исследованиях около трети пациентов достигает полной ремиссии, у трети наблюдается частичный эффект от терапии и одна треть оказывается терапевтически резистентной^[4].

При частичной ремиссии, то есть недостаточности терапевтического эффекта, присутствуют плохо очерченные резидуальные (остаточные) симптомы, которые чаще всего включают сниженное настроение, психическую тревогу, нарушения сна, утомляемость, снижение интересов или удовольствия. Резидуальные симптомы сопряжены с

Существует большое число различных классификаций ТРД. Так, например, И. О. Аксенова в 1975 году предложила выделять следующие подтипы ТРД:

1. Депрессивные состояния, изначально имеющие затяжное течение.
2. Депрессивные состояния, приобретающие более длительное и затяжное течение по невыясненным причинам.
3. Депрессивные состояния с неполными
   ремиссиями
   , то есть с «частичным выходом» (после лечения которых у больных сохранялась остаточная, резидуальная депрессивная симптоматика).

В зависимости от причин выделяются следующие виды резистентности:

• Первичная (истинная) терапевтическая резистентность, которая связана с плохой курабельностью состояния пациента и неблагоприятным течением заболевания, а также зависит от других биологических факторов (этот вид резистентности на практике встречается крайне редко).
• Вторичная терапевтическая (относительная) резистентность, связанная с развитием феномена адаптации к психофармакотерапии, то есть формирующаяся вследствие употребления препарата (терапевтический ответ развивается гораздо медленней ожидаемого, редукции подвергаются лишь отдельные элементы психопатологической симптоматики).
• Псевдорезистентность, которая связана с неадекватной терапией (данный вид резистентности встречается очень часто).
• Отрицательная терапевтическая резистентность (интолерантность) — повышенная чувствительность к развитию
  побочных эффектов, которые в данном случае превышают основное действие назначаемых препаратов^[5]
  ^:13—15.

Самыми распространёнными причинами псевдорезистентности являются неадекватность проводимой терапии[5]^:17—18,33 (неадекватность дозы и длительности приёма антидепрессанта^{[5]:17—18,33}; слишком медленное наращивание дозы антидепрессанта; неправильное распределение приёма препарата в течение суток; слишком быстрая смена препаратов в случаях, когда не возникло быстрого терапевтического эффекта; трудности в распознавании и квалификации депрессивного состояния (например, при «маскированной депрессии») и вследствие этого неправильный выбор препарата^[6]); недооценка факторов, способствующих хронификации состояния; недостаточность контроля за соблюдением режима терапии^{[5]:17—18,33}; возможны также другие причины: соматогенные, фармакокинетические и пр.^[7] Существует большое количество экспериментальных данных, подтверждающих значительную роль психологических и социальных факторов в формировании устойчивости депрессии к лекарственным средствам^[8].

Частота терапевтической резистентности у пациентов с биполярным расстройством намного выше, чем у пациентов с униполярной депрессией^[9]. Резистентность также часто встречается у пациентов, страдающих смешанной депрессией^[10].

Терапевтически резистентная депрессия часто развивается также у больных с гипотиреозом. Распространённость гипотиреоза у пациентов с резистентной депрессией особенно высока и достигает 50 %. В этих случаях необходимо лечение основного заболевания: как при гипо-, так и при гипертиреозе адекватно назначенная терапия, направленная на нормализацию гормонального баланса, в большинстве случаев приводит к радикальному улучшению психического состояния пациентов.^[11]

Меры первичной профилактики ТРД, то есть меры по недопущению развития терапевтической резистентности в процессе лечения депрессивных состояний, подразделяются на:

1. Диагностические
   мероприятия.
2. Лечебные мероприятия.
3. Социореабилитационные мероприятия.

Для преодоления терапевтической резистентности депрессий разработано множество методов, как фармакологических, так и нефармакологических. Однако первым значимым шагом в случае неэффективности антидепрессанта должна являться полная переоценка проводившейся ранее антидепрессивной терапии, заключающаяся в выяснении возможных причин резистентности^[5], к которым могут относиться, в частности:

• неверный выбор антидепрессанта^[12];
• недостаточная доза или длительность приёма антидепрессантов^[5];
• нарушения
  метаболизма, влияющие на концентрацию в крови антидепрессанта^[5]
  ;
• неблагоприятные фармакокинетические и фармакодинамические взаимодействия психофармакологических препаратов между собой и с другими принимаемыми лекарствами, снижающие эффективность психофармакотерапии^[13];
• побочные явления, препятствовавшие достижению достаточно высокой дозы^[14];
• коморбидность с иными психическими расстройствами или с соматической либо неврологической патологией^[5];
• вторичность депрессии по отношению к иным психическим заболеваниям (например, ОКР или социофобии), либо наличие соматической или наркологической причины депрессии, либо же ятрогенная депрессия^[13];
• неверная диагностика — например, ошибочное диагностирование монополярного варианта депрессивного расстройства, в то время как в действительности у пациента присутствует
  биполярное аффективное расстройство^[12], или ошибочная диагностика депрессивного расстройства вместо невроза или расстройства личности^[14]
  ;
• изменение в ходе лечения структуры психопатологической симптоматики — например, лечение может вызвать переход больного из депрессивного в гипоманиакальное состояние, или могут быть устранены биологические симптомы депрессии, а тоска и тревога продолжают удерживаться^[14];
• неблагоприятные жизненные обстоятельства^[5] (безработица, бедность^[12], неблагоприятная семейная обстановка^[13]);
• генетическая предрасположенность к той или иной реакции на антидепрессант^[5], индивидуальные особенности фармакокинетики^[12];
• недостаточность контроля за соблюдением режима терапии^[5], нарушения комплайенса^[12].

В сомнительных случаях для определения адекватного уровня препарата в крови необходимо проводить терапевтический мониторинг препарата^[15]:78. Если пациент проходит психотерапию, следует оценить такие факторы, как частота сессий и соответствие выбранного психотерапевтического подхода потребностям пациента^[16].

Почти в 50 % случаев резистентным депрессиям сопутствует скрытая

В некоторых случаях, если лечение антидепрессантом в средней терапевтической дозе оказалось неудачным, имеет смысл повысить дозу. Это касается прежде всего трициклических антидепрессантов, а не антидепрессантов группы СИОЗС. Пересмотр дозы особенно важен, если наблюдается частичный эффект от терапии. После повышения дозы лечение тем же антидепрессантом необходимо продолжить ещё в течение нескольких недель[15]^:78—79.

Если указанные выше меры не привели к достаточной эффективности антидепрессанта, применяется второй шаг — смена препарата другим антидепрессантом

Наиболее доказана эффективность замены на антидепрессанты, оказывающие мощное воздействие на уровень как серотонина, так и норадреналина: амитриптилин, кломипрамин, венлафаксин^[17].

Ингибиторы моноаминоксидазы, несмотря на большое количество побочных действий (из-за этого их лучше применять, только если все остальные препараты не дали терапевтического эффекта), продолжают оставаться самыми эффективными препаратами для лечения некоторых форм депрессий, считающихся весьма резистентными к традиционной антидепрессивной терапии, в частности атипичной депрессии^[18], а также депрессий, коморбидных с социофобией, паническим расстройством.

Третьим шагом при неэффективности второго может быть назначение комбинированной терапии антидепрессантами различных групп^[5]. Например, в сочетании можно принимать бупропион, миртазапин и один из препаратов группы СИОЗС, таких как флуоксетин, эсциталопрам, пароксетин, сертралин; либо же бупропион, миртазапин и антидепрессант из группы СИОЗСН (венлафаксин, милнаципран или дулоксетин).

Важно помнить, что при назначении двух антидепрессантов обычно увеличивается риск развития побочных эффектов, возможны нежелательные лекарственные взаимодействия — в частности, антидепрессанты СИОЗС флуоксетин, флувоксамин и пароксетин могут повышать концентрацию других психотропных препаратов благодаря подавлению системы печёночного цитохрома Р450, поэтому их применение в сочетании с трициклическими антидепрессантами требует особой осторожности. По этим причинам второй антидепрессант следует добавлять осторожно, в низкой дозе и постепенно повышать её в зависимости от толерантности^[17]. Высказывается мнение, что сочетание ТЦА с СИОЗС или СИОЗСН следует применять лишь при условии измерения концентрации ТЦА в крови и тщательного отслеживания побочных эффектов, а при отсутствии возможности определения концентрации в крови можно сочетать СИОЗС или СИОЗСН только с низкой дозой трициклического антидепрессанта^[13].

Может также применяться комбинация ТЦА и

Сочетание СИОЗС/СИОЗСН и ингибиторов МАО не рекомендуется из-за риска развития серотонинового синдрома^[13].

Могут использоваться также, в частности, следующие комбинации^[13]:

• СИОЗС плюс СИОЗСН («серотонинергическая стратегия»).
• СИОЗС/СИОЗСН плюс атипичный антидепрессант (тразодон, нефазодон, миртазапин, миансерин или тианептин), в том числе «калифорнийское ракетное топливо» — комбинация венлафаксина с миртазапином.
• «Серотониновый коктейль» — комбинация различных антидепрессантов и потенцирующих средств, теоретической основой для которой является идея о том, что максимальное усиление серотонинергической нейротрансмиссии при помощи различных механизмов может дать эффект в случаях, резистентных к назначению более простых комбинаций. Существуют различные варианты «серотонинового коктейля».
• «Дофаминовый коктейль».

На этом этапе может применяться и такой метод лечения резистентной депрессии, как одномоментная отмена: в течение 10—14 дней проводится этап «насыщения», включающий в себя наращивание доз трициклических антидепрессантов с холинолитическим действием до максимально допустимых; затем всю терапию резко отменяют (при этом для усиления эффекта проводится инфузионная терапия, назначаются диуретики). Редукция депрессивной симптоматики происходит на 5—10-й день отмены^[5].

При неэффективности предшествующих шагов применяется потенцирование (аугментация) — добавление другого вещества, которое само по себе не используется в качестве специфического препарата для лечения депрессии

Психостимуляторы, такие как амфетамин, метамфетамин, метилфенидат, модафинил, мезокарб, тоже используются в лечении некоторых форм терапевтически резистентных депрессий, однако при этом следует учитывать их аддиктивный потенциал и возможность развития лекарственной зависимости. Тем не менее показано, что психостимуляторы могут быть эффективным и безопасным средством лечения терапевтически резистентных депрессий у тех больных, у которых отсутствует предрасположенность к аддиктивному поведению и у которых нет сопутствующей сердечной патологии, ограничивающей возможность применения психостимуляторов^[26][27][28].

Также в лечении некоторых форм резистентных депрессий используются

При отсутствии ответа на комбинированную терапию (антидепрессант в сочетании с нормотимиком или нейролептиком) либо на терапию одним только нормотимиком или возникновении значительных побочных эффектов, препятствующих терапии, должна осуществляться смена основного препарата, в случае дальнейшей неэффективности — изменение комбинации препаратов[12].

Пятым шагом, в случае неэффективности предыдущих шагов (оптимизации проводимой терапии, смены принимавшегося антидепрессанта антидепрессантом другой фармакологической группы, комбинированной терапии антидепрессантами и потенцирования), являются нефармакологические методы терапии^[5]. Многие из этих методов могут быть применены (по социальным показаниям, по желанию самого пациента или по объективной тяжести состояния и при необходимости быстрого эффекта) и на более ранних этапах терапии, в сочетании с антидепрессантами и другими препаратами^[13].

Описанные ниже методы имеют различную доказательную базу — от строгих РКИ (высокий уровень доказательности) до экспертных оценок и гипотез о возможной эффективности (самый низкий уровень доказательности)^[13].

К нефармакологическим методам лечения ТРД относятся прежде всего

Эффективность ЭСТ при резистентных депрессиях наблюдается в 50—65 % случаев, плазмафереза — в 65 % случаев[31]. Стоит отметить, что предшествующая резистентность к фармакотерапии может служить прогностическим признаком низкой терапевтической реакции на ЭСТ. К тому же, если терапевтический эффект при проведении ЭСТ всё же возникнет, актуальной будет проблема дальнейшей поддерживающей фармакотерапии, поскольку типичная клиническая практика продолжения той же лекарственной терапии, что проводилась пациенту до ЭСТ, как правило, оказывается неэффективной^[17].

При лечении наиболее рефрактерных форм депрессии могут применяться инвазивные психохирургические техники, например электростимуляция блуждающего нерва, глубокая стимуляция мозга, цингулотомия, амигдалотомия, передняя капсулотомия. Психохирургия является методом последней надежды, терапией отчаяния, так как это необратимый и разрушающий метод, и должна применяться только тогда, когда все другие методы лечения (и фармакологические, и нефармакологические) уже испробованы и оказались неэффективными. Однако в России, в отличие от западных стран, психохирургия порой применяется и на более ранних этапах лечения ТРД, причиной чего является отсутствие или малая доступность в России современных немедикаментозных методик^[13].

Существуют данные об эффективности физических упражнений — как в качестве основной терапии при депрессивных расстройствах (подтверждено мета-анализами), так и в качестве средства потенцирования при ТРД. В частности, в одном из исследований, показавших эффективность физической нагрузки как терапии потенцирования, назначение физических упражнений в течение 30—45 минут/день, прогулки пять раз в неделю в течение 12 недель повышали эффективность лечения ТРД^[13].

Кроме того, есть данные об эффективности при депрессивных расстройствах йоги, цигун-терапии, медитации, однако их эффективность при ТРД не доказана^[13].

Согласно данным исследований, комбинация антидепрессантов и психотерапии представляет собой наиболее многосторонний и эффективный подход для лечения острого депрессивного эпизода^[32] и очень значима также при лечении резистентных депрессий с тенденцией к хроническому течению и частым рецидивам. Ряд исследований показал бо́льшую эффективность использования при депрессивных расстройствах фармакотерапии в сочетании с психотерапией, чем применения каждого из этих методов в отдельности^[8].

Особенно значимыми показаниями к применению психотерапии при ТРД являются сопутствующая

Раннее психотерапевтическое вмешательство может служить профилактикой формирования резистентности при депрессии и профилактикой развития таких неблагоприятных осложнений длительной или тяжёлой депрессии, как социальная, семейная и профессиональная дезадаптация, личностные изменения[13].

Существенной проблемой при фармакотерапии депрессии является наличие у многих пациентов остаточной симптоматики даже в случае успешного применения антидепрессантов. Когнитивная психотерапия способствует снижению остаточной симптоматики после успешной фармакотерапии^[34]:396.

Психотерапия также даёт возможность пациентам приспособиться к реальной жизни в случае, если нарушения аффективной сферы, нарушения мышления и установок, несмотря на лечение, сохраняются^[8].

• Резистентность (психиатрия)

• Терапия антидепрессантами и другие методы лечения депрессивных расстройств: Доклад Рабочей группы CINP на основе обзора доказательных данных / Редакторы Т. Багай, Х. Грунце, Н. Сарториус. Перевод на русский язык подготовлен в Московском НИИ психиатрии Росздрава под редакцией В.Н. Краснова. — Москва, 2008. — 216 с. Архивная копия от 4 марта 2016 на Wayback Machine
• Быков Ю. В. Резистентные к терапии депрессии. — Ставрополь, 2009. — 74 с.
• Мосолов С. Н. Основные приемы и тактика лечения терапевтически резистентных депрессий // Мосолов С. Н. Основы психофармакотерапии. — Москва: Восток, 1996. — 288 с.
• Подкорытов В. С., Чайка Ю. Ю. Депрессия и резистентность // Журнал психиатрии и медицинской психологии. — 2002. — № 1. — С. 118—124.
• Быков Ю. В., Беккер Р. А., Резников М. К. Резистентные депрессии. Практическое руководство. — Киев: Медкнига, 2013. — 400 с. — ISBN 978-966-1597-14-2.
• Матюха А.В. Медикаментозное лечение резистентных депрессий (краткий обзор) // Вестник Ассоциации психиатров Украины. — 2013. — № 3.
• Мазо Г.Э. Нормотимики в лечении терапевтически резистентных депрессий: противорезистентная терапия или влияние на скрытую биполярность? // Обозрение психиатрии и медицинской психологии имени В. М. Бехтерева. — 2014. — № 3. — С. 91—96.