Хромосомные перестройки
Хромосомные перестройки (хромосомные
Хромосомные перестройки играют роль в эволюционном процессе и видообразовании[1], в нарушении фертильности, в онкологических[2] и врождённых наследственных заболеваниях человека.
Причины хромосомных аберраций
Основной предпосылкой для возникновения хромосомных перестроек является появление в клетке двунитевых разрывов
Классификация
Делеции
Различают терминальные (утрата концевого участка хромосомы) и интеркалярные (утрата участка на внутреннем участке хромосомы) делеции. Если после образования делеции хромосома сохранила
Врождённые делеции у человека редко захватывают протяженные участки хромосом, обычно такие аберрации приводят к гибели
Современные методы выявления хромосомных нарушений, прежде всего флуоресцентная гибридизация in situ, позволили установить связь между микроделециями хромосом и рядом врождённых синдромов. Микроделециями, в частности, обусловлены давно описанные синдром Прадера-Вилли и синдром Вильямса.
Дупликации
Дупликации представляют собой класс перестроек, который объединяет как внутри-, так и межхромосомные перестройки. Вообще, любая дупликация — это появление дополнительной копии участка хромосомы, которая может располагаться сразу за тем районом, который дуплицирован, тогда это тандемная дупликация, либо в новом месте или в другой хромосоме. Новая копия может образовать отдельную маленькую хромосому со своими собственными теломерами и центромерой, тогда это свободная дупликация[4]:2. Тандемные дупликации появляются в половых клетках при мейозе в результате неравного кроссинговера (в этом случае второй гомолог несет делецию) или в соматических клетках в результате неаллельной гомологичной рекомбинации при репарации двунитевого разрыва ДНК. В процессе кроссинговера у гетерозиготы при конъюгации хромосомы с тандемной дупликацией и нормальной хромосомы, как и при делеции, формируется компенсационная петля.
Практически у всех организмов в норме наблюдается множественность генов, кодирующих
Другой пример дупликации — мутация Bar у
В 1970 году
Инверсии
Инверсией называют поворот участка хромосомы на 180°. Различают парацентрические (инвертированный фрагмент лежит по одну сторону от центромеры) и перицентрические (инвертированный фрагмент лежит по разные стороны от центромеры) инверсии. При инверсиях не происходит потери генетического материала, поэтому инверсии, как правило, не влияют на фенотип носителя. Однако, если у гетерозигот по инверсиям (то есть у организма, несущего как нормальную хромосому, так и хромосому с инверсией) в процессе гаметогенеза при мейозе происходит кроссинговер в пределах инвертированного участка, то существует вероятность формирования аномальных хромосом, что в свою очередь может привести к частичной элиминации половых клеток, а также формировании гамет с несбалансированным генетическим материалом.
Более 1 % человеческой популяции являются носителями перицентрической инверсии в 9 хромосоме, которую считают вариантом нормы[5].
Транслокации
Транслокации представляют собой межхромосомную перестройку, при которой происходит перенос участка одной хромосомы на другую. Отдельно выделяют реципрокные транслокации (когда две негомологичные хромосомы обмениваются участками) и робертсоновские транслокации, или центрические слияния (при этом две негомологичные акроцентрические хромосомы объединяются в одну с утратой материала коротких плеч). Первым центрические слияния описал американец У. Робертсон (W. R. B. Robertson) в 1916 году, сравнивая кариотипы близких видов саранчовых.
Реципрокные транслокации не сопровождаются утратой генетического материала, их также называют сбалансированными транслокациями, они, как правило, не проявляются фенотипически. Однако, у носителей реципрокных транслокаций половина гамет несёт несбалансированный генетический материал, что приводит к снижению фертильности, повышенной вероятности спонтанных выкидышей и рождения детей с врождёнными аномалиями. Частота гетерозигот по реципрокным транслокациям оценивается как 1 на 600 супружеских пар. Реальный риск рождения детей с несбалансированным кариотипом определяется характером реципрокной транслокации (спецификой хромосом, вовлеченных в перестройку, размерами транслоцированных сегментов) и может достигать 40 %.
Примером реципрокной транслокации может служить транслокация типа «филадельфийская хромосома» (Ph) между хромосомами 9 и 22. В 95 % случаев именно эта мутация в гемопоэтических клетках-предшественниках является причиной
Робертсоновские транслокации являются одним из наиболее распространенных типов врождённых хромосомных аномалий у человека. По некоторым данным, их частота составляет 1:1000 новорожденных. Их носители фенотипически нормальны, однако у них существует риск самопроизвольных выкидышей и рождения детей с несбалансированным кариотипом, который существенно варьирует в зависимости от хромосом, вовлеченных в слияние, а также от пола носителя. Большинство Робертсоновских транслокаций (74 %) затрагивают хромосомы 13 и 14. В структуре обращаемости на пренатальную диагностику лидерами оказываются носители der(13;14) и der(14;21)[6]:1. Последний случай, а именно, Робертсоновская транслокация с участием хромосомы 21 приводит к так называемому «семейному» (наследуемому) синдрому Дауна.
Робертсоновские транслокации, возможно, являются причиной различий между числом хромосом у близкородственных видов. Показано, что различные виды
Изохромосомы
Изохромосомы состоят из двух копий одного плеча хромосомы, соединенных центромерой таким образом, что плечи образовавшейся хромосомы представляют собой зеркальные «отражения» друг друга. В определенном смысле изохромосома представляет собой гигантскую инвертированную дупликацию размером с целое плечо и делецию другого плеча. Пациенты с 46 хромосомами, из которых одна представляет собой изохромосому, являются моносомиками по генам утраченного хромосомного плеча и трисомиками по генам, присутствующим в изохромосоме. Если изохромосома является добавочной, то данный пациент является тетрасомиком по генам, представленным в изохромосоме. В целом, чем меньше изохромосома, тем меньше генетический дисбаланс, и тем более вероятно выживание плода или ребенка с такой перестройкой. Следовательно, не удивительно, что наиболее частые из описанных случаев аутосомных изохромосом вовлекают хромосомы с маленькими плечами. Некоторые из наиболее частых участников формирования изохромосом — это короткие плечи хромосом 5, 8, 12, 18[7].
Для объяснения возникновения изохромосом можно предположить два механизма: (1) вследствие аномального поперечного разделения центромеры при делении клетки или (2) в результате неправильного слияния концов изохроматидного разрыва, образовавшегося в прицентромерной области[6]:2.
Хромосомные аберрации и мутагенные воздействия
Мутагенные воздействия, вызывающие двунитевые разрывы ДНК, приводят к появлению хромосомных перестроек в клетках. Самым хорошо охарактеризованным мутагеном, индуцирующим хромосомные аберрации, является
При облучении клеток на стадии G0-G1 клеточного цикла в метафазах затем наблюдают аберрации хромосомного типа. Наиболее характерными среди них являются так называемые обменные хромосомные аберрации, а именно: дицентрические и кольцевые хромосомы, образующиеся в результате неправильного воссоединения двунитевых разрывов ДНК. Дицентрические и кольцевые хромосомы, как правило, сопровождаются фрагментом хромосомы, не содержащем центромеры, т. н. хромосомным ацентрическим фрагментом. К обменным аберрациям хромосомного типа относятся и транслокации. Нерепарированные двунитевые разрывы ДНК приводит к делециям хромосом и формированию ацентрических хромосомных фрагментов, которые можно наблюдать в ближайшем митозе. Дицентрики, кольца и ацентрические фрагменты плохо передаются в череде клеточных делений и в делящихся клетках со временем исчезают, поэтому их относят к нестабильным хромосомным перестройкам. Транслокации, не приводящие к потере генетического материала, беспрепятственно передаются дочерним клеткам в митозе, поэтому их классифицируют как стабильные аберрации.
Если облучение вызвало появление двунитевого разрыва ДНК в участке хромосомы, уже прошедшем удвоение в процессе репликации в S-фазе клеточного цикла, то это может привести к образованию аберраций хроматидного типа. Наиболее типичными аберрациями хроматидного типа являются тетрарадиалы (обменные аберрации, возникающие в процессе неправильно соединения двух двунитевых разрывов ДНК, находящихся на хроматидах разных хромосомах) и хроматидные фрагменты (нерепарированный двунитевой разрыв ДНК).
Дицентрики и кольца, а также некоторые обменные аберрации хроматидного типа часто приводят к формированию «мостов» в анафазе митоза, которые можно детектировать при помощи ана-телофазного метода анализа хромосомных аберраций.
Для частоты радиоиндуцированных хромосомных аберраций характерна строгая зависимость от дозы, мощности и характера ионизирующего излучения, что позволило создать цитогенетические методы биологической дозиметрии[9].
Анализ хромосомных перестроек в культурах клеток после различных физических или химических воздействий дают возможность исследовать мутагенность этих воздействий[10].
Методы детекции хромосомных перестроек
Хромосомные перестройки впервые были обнаружены у
Первые цитологические наблюдения хромосомных перестроек были сделаны на политенных хромосомах слюнных желез дрозофилы. Лишь спустя некоторое время хромосомные перестройки были показаны на митотических хромосомах[4]:1.
Цитологически хромосомные перестройки могут быть выявлены также в профазе первого деления мейоза на стадии пахитены благодаря синапсису гомологичных участков хромосом. Подобный анализ был впервые проведён Барбарой Мак-Клинток в 1930 году при изучении транслокации у кукурузы[11][12].
В медицинской генетике хромосомные перестройки выявляют и анализируют при помощи цитогенетических методов, наиболее часто анализ хромосомных перестроек проводят цитологически на стадии метафазы. Самым распространенным и доступным цитогенетическим методом является метод дифференциальной G-окраски хромосом (G-бэндинг[англ.]). С конца 1980-х годов для выявления хромосомных перестроек применяют метод флуоресцентной гибридизации in situ с использованием ДНК-проб к отдельным хромосомам или хромосомным локусам.
Одним из наиболее точных методов обнаружения небольших дупликаций и делеций в настоящее время является метод сравнительной геномной гибридизации на препаратах метафазных хромосом или ДНК-микрочипах. Дупликации и делеции могут быть выявлены и при полногеномном SNP-генотипировании. Два последних метода не позволяют выявлять сбалансированные хромосомные перестройки и, в отличие от других цитогенетических методов, не позволяют проводить анализ хромосомных аберраций на уровне отдельной клетки, то есть являются нечувствительными для случаев мозаицизма.
См. также
Примечания
- ↑ Rieseberg L. H. Chromosomal rearrangements and speciation (англ.) // Trends Ecol Evol : журнал. — 2001. — Vol. 16, no. 7. — P. 351—358. Архивировано 28 сентября 2010 года.
- ↑ Albertson D. G., Collins C., McCormick F., Gray J. W. Chromosome aberrations in solid tumors // Nat Genet : журнал. — 2003. — Т. 34, № 4. — С. 369—376. Архивировано 7 апреля 2014 года.
- ↑ Pfeiffer P., Goedecke W., Obe G. Mechanisms of DNA double-strand break repair and their potential to induce chromosomal aberrations (англ.) // Mutagenesis. — 2000. — Vol. 15, no. 4. — P. 289—302. — PMID 10887207. Архивировано 15 июля 2014 года.
- ↑ 1 2 Коряков Д. Е., Жимулёв И. Ф. Хромосомы. Структура и функции. — Новосибирск: Изд-во СО РАН, 2009.
- ↑ Humphray SJ, Oliver K, Hunt AR, Plumb RW, Loveland JE, Howe KL, Andrews TD, Searle S, Hunt SE, Scott CE et al. DNA sequence and analysis of human chromosome 9 // Nature. — 2004. — Vol. 429. — P. 2—7. — PMID 15164053.
- ↑ 1 2 Баранов В. С., Кузнецова Т. С. Цитогенетика эмбрионального развития человека: научно-практические аспекты. — СПб.: Изд-во Н-Л, 2007.
- ↑ Kaiser-Rogers K, Rao K. Structural chromosome rearrangements in The principles of clinical cytogenetics. Eds Martha B. Keagle, Steven L. Gersen. Humana Press. 2005; p.165-206
- ↑ Sax K. Chromosome aberrations induced by X-rays // Genetics. — 1938. — Vol. 23. — No. 5. — P. 494—516. — PMID 17246897
- ↑ IAEA, Cytogenetic analysis for radiation dose assessment, a manual, Technical Report Series No. 405. International Atomic Energy Agency 2001, Vienna, Austria; http://www-pub.iaea.org/books/iaeabooks/6303/Cytogenetic-Analysis-for-Radiation-Dose-Assessment-A-Manual Архивная копия от 4 марта 2016 на Wayback Machine
- ↑ Верещако Г. Г., Ходосовская А. М. Радиобиология: термины и понятия. — Мн.: Беларускся навука, 2016. — С. 287.
- ↑ Цитология и генетика мейоза / В. В. Хвостова, Ю. Ф. Богданов. — М.: Наука, 1975. — С. 232—262. — 432 с.
- ↑ McClintock B. A cytological demonstration of the location of an inerchange between two non-homologous chromosomes of Zea mays. // Proc Natl Acad Sci USA.. — 1930. — Т. 16, № 12. — С. 791—796. — PMID 16577311. Архивировано 6 июля 2022 года.
Литература
- Биология. Книга 1 / Под ред. акад. РАМН В. Н. Ярыгина. — М.: Высшая школа, 2003.
- Грин Н. и др. Биология. — М.: Мир, 1990. Т. 1-3.
- Жимулев И. Ф. Общая и молекулярная генетика. — Новосибирск: Изд-во НГУ, 2003.
- Клаг У., Каммингс М. Основы генетики. — М.: Мир, 2007.
- Borgaonker D. S. Chromosome Variation in Man: A Catalogue of Chromosomal Variants and Anomalies. — 5th edn. — New York: Alan R. Liss, 1989.
- Gersh M. et al. Evidence for a distinct region causing a cat-like cry in patients with 5p delations // Am. J. Hum. Genet. — 1995. — Vol. 56. — P. 1404—1410. — PMID 7762563.
- Kaiser P. Pericentric inversions: problems and significance for clinical genetics // Hum. Genet. — 1984. — Vol. 68. — P. 1—47. — PMID 6389316.
- Lipski J. R., Roth J. R., Weinstock G. M. Chromosomal duplications in bacteria, fruit flies, and humans // Am. J. Hum. Genet. — 1996. — Vol. 58. — P. 21—26. — PMID 8554058.
- Lynch M., Conery J. S. The evolutionary fate and consequences of duplicate genes // Science. 2000. — Vol. 290. — P. 1151—1154. — PMID 11073452.
- Madan K. Paracentric inversions: a review // Hum. Genet. — 1995. — Vol. 96. — P. 503—515. — PMID 8529995.
- Ohno S. Evolution by gene duplication. — New York: Springer-Verlag, 1970.
- Page S. L., Shaffer L. G. Nonhomologous Robertsonian translocations form predominantly during female meiosis // Nature Genetics. — 1997. — Vol. 15. — P. 231—232. — PMID 9054929.